Diuretika – účinek – ATC – C03 Léčiva zvyšující tvorbu (objem) moči (diurézu) Většina – natriuretická – tj. zvyšuje vylučování Na+ – působí na transportní.

Prezentace na téma: "Diuretika – účinek – ATC – C03 Léčiva zvyšující tvorbu (objem) moči (diurézu) Většina – natriuretická – tj. zvyšuje vylučování Na+ – působí na transportní."— Transkript prezentace:

1 Diuretika – účinek – ATC – C03 Léčiva zvyšující tvorbu (objem) moči (diurézu) Většina – natriuretická – tj. zvyšuje vylučování Na+ – působí na transportní mechanismy a iontové kanály – Z luminální strany! Některá mají extrarenální účinky – Zejména vazodilatační vény a/nebo artérie; přímé i nepřímé účinky – Snížení tvorby nitrooční tekutiny

2 Acetazolamid Osmotická diuretika Furosemid Thiazidy Antagonisté aldosteronu Antagonisté ADH Funkční členění nefronu upraveno podle Katzung's Pharmacology: Examination and Board Review. McGraw-Hill/Appleton & Lange; 6th edition (August 6, 2001) 50-65 % 15-25 % 4-8 % 2-5 %

3

4 Pasivní děje Glomerulární filtrace – 80 – 120 ml/min – pasivní, energeticky nezávislý děj, nesaturovatelný – určena průtokem a kvalitou glomerulární bariéry – hydrofilní látky určité velikosti – inulin, sinistrin jednoduché nereabsorbované sacharidy – kreatinin nevhodný marker – 10-40 % tubulární sekrece v klinice ale dostupný Reabsorpce – pasivní – distální tubulus, sběrný kanálek – solubilita látek/koncentrační gradient - ion trapping – lékové interakce – ionty – ovlivněno počtem kanálů - aldosteron inulin kreatinin

5 Fyziologické poznámky aktivní tubulární sekrece – proximální tubuly – anionty-kationty – aktivní, energ zavislá, saturovatelná, kompetitivní – např. urea....PEN C aktivní reabsorpce – zejména prox tubulus – ionty až do distálního tubulu

6 Diuretika Inhibitory karboanhydrázy Thiazidy – Kombinace thiazidů s kalium-šetřícími diuretiky – Kombinace hydrocholorothiazidu s ACEI/sartany – Kombinace s kalium šetřicími diuretiky Diuretika Henleovy kličky Kalium šetřící diuretika Osmotická diuretika Antagonisté ADH - vaptany

7 Proximální tubulus isoosmotická reabsorpce aminokyselin, glukosy a kationtů sekrece a reabsorpce slabých kyselin – org. anionty reabsorpce Na+ a vody – 50 % reabsorbovaného Na+ volný prostup pro vodu reabsorpce bikarbonátu – (HCO3 - ) prostřednictvím  karboanhydrázy upraveno podle Katzung's Pharmacology: Examination and Board Review. McGraw-Hill/Appleton & Lange; 6th edition (August 6, 2001) Acetazolamid Proximální tubulus Lumen

8 Acetazolamid Inhibitor aktivity karboanhydrasy – Inhibice reabsorpce bikarbonátů v proxim. tubulu – ztráty bikarbonátů močí ↑ pH moči během 0,5-2h a perzistuje 12h (po jednorázové dávce) – Důsledek: metabolická acidóza Diuretický (natriuretický) účinek – malý - kompenzace v ostatních částech nefronu a klesá v průběhu několikadenní léčby

9 Acetazolamid - indikace léčba glaukomu inhibice karboanhydrasy v corpus cilliare – snížení sekrece bikarbonátu z krve do oční tekutiny snížení tvorby nitrooční tekutiny  snížení nitroočního tlaku – dorzolamid - lokální aplikace – acetazolamid - per os – krátkodobá léčba alkalizace moči – např. při cysteinurii - usnadňuje vylučování metabolická alkalóza – u pacientů se srdečním selháním a edémy standardní léčba zahrnující korekci intravaskulárního objemu není možná Výšková nemoc

10 Acetazolamid - nežádoucí účinky Metabolická acidóza – většinou mírná – riziko závažnější u poškození ledvin – např. diabetici parestézie – obličeje a končetin - při vysokých dávkách ↑ pH moče – při hyperfosfaturii a hyperkalciurii - nebezpečí nefrolithiázy – precipitace s Ca2+ – snížení exkrece NH4 - kontraindikace pro jaterní encefalopatii zvýšené ztráty kalia – deplece kalia v buňkách

11 Diuretika Henleovy kličky Furosemid* torasemid Etozolin *aktuální registrace Furosemid LumenVzestupné raménko Henleovy kličky upraveno podle Katzung's Pharmacology: Examination and Board Review. McGraw-Hill/Appleton & Lange; 6th edition (August 6, 2001)

12 Diuretika Henleovy kličky 1. Účinky renální – inhibice transportéru pro reuptake Na+/K+/2Cl- – snížení reabsorbce dvojmocných kationtů snížení kladného potenciálu v lumen tubulu - rezultující v hypokalcémii a hypomagnezémii – zvýšená syntéza prostaglandinů v ledvinách zlepšení renální perfuze – do 10 min po i.v. podání, ale krátkodobě furosemid 2-3 hod – výrazné - až 4 l moči/24 h

13 Diuretika Henleovy kličky 2. Účinky extrarenální – vazodilatace převážně kapacitního (venózního) řečiště ↓ plnícího tlaku v pravé komoře = ↓ preloadu – dilatace plicního řečiště ↓ preloadu v levé komoře, zejména u selhávajícího srdce – snížení kongesce plic – pomalejší nástup -14 dnů - 1 měsíc

14 Diuretika Henleovy kličky - PK – F  + rychlá, vazba na proteiny > 95 %, i.v. (nástup účinku do 10 min) nebo per os – krátkodobý efekt – 3-6 h torasemid delší (4-6h) – má aktivní metabolit Nyní neregistrován eliminace převážně ledvinami (filtrace a sekrece) – t 1/2 = 2 h  prodloužen u selhání ledvin  10 h – sekrece do lumen tubulu může být snížená při kompetici o transportér - např. při podání s NSAD

15 Indikace diuretik Henleovy kličky plicní edém a další edématosní stavy – Např. ascites, popáleniny akutní i chronické renální selhávání – I při clearance kreatininu 10 ml/min – Do tubulárního systému se dostává jak glomerulární filtrací, tak tubulární sekrecí (šokové stavy – AIM apod.) – Mohou být užitečné i k „odpláchnutí “ intratubulárních precipitátů po hemolýze, rhabdomyolýze atd. Akutní hyperkalcémie – Provázející ovískový karcinom apod. Hyperkalémie Hypertenze i HT krize – Hlavně při současné přítomnosti renálního/srdečního selhání

16 Diuretika Henleovy kličky - nežádoucí účinky hypokalémie - hypokalemická metabolická alkalóza – ↓ reabsorpce Na + v HK  ↑ koncentrace ve sběrném kanálků  ↑ reabsorpce Na + výměnou za K  ztráty K + a (H + ) – Zvýšené riziko potenciálně fatálních arytmií – prevence – snížení obsahu NaCl v dietě, kompenzace K+ (KCl), kombinace s kalium šetřícími diuretiky (viz dále) Hypomagnesemie, hypokalcémie – Zejména u nemocných s dietním deficitem hypovolemie (až 4 l/24 hod) – prerenální selhání! ototoxicita hyperurikémie a precipitace záchvatu DNY alergické reakce – eozinofilie – sulfonamidová struktura

17 Kontraindikace kličkových diuretik elektrolytový rozvrat – hyponatremie, hypokalémie, hypochloremická alkalóza, hypotenze jaterní selhání s prekomatózními stavy – nebezpečí prohloubení hypokalémie přecitlivělost na furosemid a na sulfonamidy

18 Distální tubulus Lumen Thiazidy upraveno podle Katzung's Pharmacology: Examination and Board Review. McGraw-Hill/Appleton & Lange; 6th edition (August 6, 2001)

19 Thiazidy hydrochlothiazid, chlorthalidon – per os ráno – nástup 2 h - trvání 6-12-20 h chlortalidon delší Farmakokinetika – per os – F = 60-80 %, fU 35%, Vd = 0,5-1,1 l/kg, t1/2 = 6-8 h – eliminace – ledviny 95% nezměněny zejména GF minoritně sekrece – interakce s OAT - hyperurikémie, Indapamid – vylučován převážně játry do ledvin se dostane dostatečné množství pro navození diuretického účinku

20 Thiazidová diuretika Účinky renální – inhibice reabsorpce NaCl v buňkách distálního tubulu úč. nižší než u kličkových (Na+ 5 %) – zvýšená reabsorpce Ca2+ Účinky extrarenální – Vazodilatace Indapamid výraznější efekt – snížený preload a – následně i afterload po 2-3 týdnech klesá i cévní rezistence – redukce Na+, ale patrně i vliv na iontové kanály

21 Thiazidová diuretika - indikace Arteriální hypertenze – patří mezi 4 základní skupiny léčiv první volby, velmi užitečná, jasně prokázaný pokles celkové morbidity a mortality! lepší redukce TK než furosemid navzdory nižším ztrátám Na+ - předpokládá se přímý vliv na iontové kanály v cévách Chronické srdeční selhání (mírnější formy) Nefrolithiáza z důvodu idiopat. hyperkalciurie Osteoporóza – při dlouhodobé léčbě prokázáno méně fraktur – např. u postmenopauzálních žen Nefrogenní diabetes insipidus

22 Thiazidová diuretika - Nežádoucí účinky hypokalemie/alkalóza (! digoxin !) diluční hyponatremie – při nadměrné sekreci ADH – nutno omezit přísun vody a snížit dávku léčiva porušená glukózová tolerance – otvírače draslíkových kanálů, není u indapamidu – viz. thiazidová diuretika a perorální antidiabetika - deriváty sulfonylurey) Vzestup cholesterolu – o 5-15 % - projeví se vzestupem LDL – spontánní úprava při dlouhodobé terapii + nízké kávky hyperurikemie vzácné – alergické reakce (typ II a III), parestézie, únava, impotence Používání nižších dávek + kombinace – K+ setřící, ACEI/sartany, amlodipin – minimum NÚ např. při léčbě hypertenze 12,5-25mg/den event. i nižší (6,25 mg) - hdrochlorothiazid

23 Kalium šetřící diuretika spironolakton, kalium-kankreonát, eplerenon trimateren, amilorid – ve sběrném kanálku - inhibice účinku aldosteronu – snížená reabsorpce Na+ malý diuretický efekt – Na+ 2-5 % – snížená sekrece (exkrece) K+ Korekce hypokalémie – kombinace s thiazidy/furosemidem

24 Kalium šetřící diuretika Sběrný kanálekLumen Amilorid Triamteren Spironolakton upraveno podle Katzung's Pharmacology: Examination and Board Review. McGraw-Hill/Appleton & Lange; 6th edition (August 6, 2001)

25 Kalium šetřící diuretika - indikace Spironolakton a eplerenon – Primární a sekundární hyperaldosteronismus tj. nadměrné hromadění Na+ a tekutiny extravaskulárně, deplece intravaskulární tekutiny např. jaterní cirhóza – Chronické srdeční selhání antialdosteronový efekt je významný při středních a těžších formách srdečního selhání – aditivně k další farmakoterapii snižuje mortalitu, zlepšuje symptomatickou stránku, brání patologické remodelaci srdce a cév

26 Kalium šetřící diuretika - indikace Hypokalémie – neslaná dieta a perorání suplementace K+ – neslaná dieta a podání K+ šetřících diuretik v monoterapii, častěji však ke kombinaci K+ šetřících diuretik s thiazidy nebo kličkovými diuretiky – nikdy se však nesmí kombinovat suplementace K+ a kalium šetřící diuretika v monoterapii nebezpečí navození fatální hyperkalémie Hypertenze - Kombinace s dalšími diuretiky - amilorit – prevence ztrát K+ (hypokalémie) při nízkém NaCl v dietě – výhodnější alternativa KCl suplementace (nepraktické a nízká compliance; nevhodné kombinovat!!)

27 EKG - hyperkalémie paradoxní urychlení K+ effluxu z kardiomyocytů –? proč - rychlejší repolarizace snížení negativity membránového potenciálu – aktivace méně Na+ kanálu – pomalejší depolarizace – rozšíření QRS postupně mizí aktivita síní – pacemakerem se stává AV uzel - bradykardie

28 EKG - hypokalémie zrychlení depolarizace, zpomalení repolarizace předčasné sinové i komo­rové kontrakce a supraventrikulární tachykardie

29 Kalium šetřící diuretika - nežádoucí účinky hyperkalémie, hyponatrémie – Dlouhodobé podávání – zejména při současném podání léků s antialdosterovým mechanizmem působením betablokátory, ACE inhibitory, NSAID hyperchloremická metabolická acidóza Gynekomastie, poruchy erekce po spironolaktonu – Blokáda androgenních receptorů Součást kosmetických přípravků pro ženy proti hirsuntismu, aknea/seborrhea, alopecii – Stimulace estrogenních receptorů Používán jako součást chemické kastrace a feminizace u transexuálů ??? Zvýšení výskytu karcinomu prsu spironolakton – častá žaludeční intolerance – může způsobit i peptický vřed

30 Diuretika zvyšující exkreci vody - Mannitol – ATC B05BC01 - 10-20% roztok osmoticky aktivní látka - diuréza – do moče se dostávají GF – proximální tubulus, descendentní raménko Henleovy kličky volná prostupnost pro vodu Indikace - tam, kde je prvořadá exkrece/extrakce vody, ne Na+ – Podpora diurézy u oligurické fáze akutního renálního selhání např. při přetížení hemoglobinem nebo myoglobinem dříve než dojde k ireverzibilnímu selhání ledvin – nesmí se podat při anúrii – Snížení intrakraniálního tlaku a edému mozku je-li hematoencefalická bariéra intaktní – Snížení zvýšeného nitroočního tlaku, který nelze snížit jinými prostředky – Podpora eliminace toxických látek vylučovaných ledvinami u otrav

31 Mannitol - nežádoucí účinky – typ A bolesti hlavy, nauzea, zvracení – expanze extracelulárního objemu rychlá distribuce extravaskulárně a extracelulárně - cukr extrakce „bezsodíkové“ tekutiny z intracelulárního prostoru hyponatrémie – zvýšení zátěže při srdečním selhání/hypertenzi až manifestace plicního edému hypertonická dehydratace – ztráty vody, žízeň, tachykardie, hypernatrémie

32 Aquaretika – blokátory receptorů pro ADH Vaptany – Tolvaptan* antagonista V2 receptoru (GPCR – cAMP) – Brání reabsorbci hlavně vody vyšší akvaréza, – pokles osmolality moči a zvýšení koncentrace sérového sodíku – Léčba i.v. i p.o. (ale nízká BAV) – Ind: hyponatrémie v důsledku např. SIADH Syndrome of Inappropriate secretion ADH – městnavé srdeční selhávání – of label NÚ: polyurie, polydipsie, dehydratace, – nutno monitorovat Na+ v séru – příliš rychlá korekce může vést k demyelinizace – dysfagie, dysartrie, letargie, – hepatotoxicita?

33 Vazopresin nonapeptid – agon V1 a V2 receptorů » Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-amid – krátký poločas 15 min – mtb desmopresin – modifikovaná jedna AA – t1/2 = 2 h – selektivní na V2 – antidiuretický efekt, uvolnění VIII koagul faktoru – podání i.n./i.v./s.c./p.o. terlipresin – V1 agonista – stah cév ve splanchnické oblasti, redukce portálního tlaku, – kožní vazokonstrikce, kontrakce dělohy (i netěhotné) – bez vlivu na diurézu ind. Diabetes Insipidus – Terlipresin – z jícnových varixů, gastrických a duodenálních vředů, při funkčních a jiných metroragiích, při porodu a potratu – Desmopresin – Hemofilie A a von Willebrandova nemoc