Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) Prof. MUDr. Miloslav Marel, CSc. Pneumologická klinika 2.LF UK a FN Motol, Praha.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) Prof. MUDr. Miloslav Marel, CSc. Pneumologická klinika 2.LF UK a FN Motol, Praha."— Transkript prezentace:

1 Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) Prof. MUDr. Miloslav Marel, CSc. Pneumologická klinika 2.LF UK a FN Motol, Praha

2 CHOPN Definice: < chronická bronchitida a plicní emfyzém obstrukce dýchacích cest způsobená chronickou bronchitidou nebo plicním emfyzémem. Tato progreduje, je částečně reverzibilní a je spojena s abnormální zánětlivé odpovědí na škodlivé částice nebo plyny charakterizovaná omezením průtoku vzduchu v průduškách (bronch. obstrukcí), která není úplně reverzibilní a je spojena s abnormální zánětlivou odpovědí na škodlivé částice nebo plyny.

3 CHOPN Definice r (Amer. hrudní společnost(ATS)/Evrop. respirační společnost (ERS) „CHOPN je preventabilní a léčitelná nemoc charakterizovaná: - obstrukcí dýchacích cest (omezením průtoku vzduchu v průduškách), která není plně reverzibilní. Kombinace obstrukční bronchiolitidy a emfyzemu - je obvykle progredující - postupně a trvale se horšící - je spojena s abnormální zánětlivou odpovědí plic na škodlivé částice a plyny, zejména způsobené kouřením cigaret - často vyvolává závažné systémové následky.“

4 CHOPN Preventabilní- nezačít kouřit, vyhýbat se inhalačním škodlivinám Léčitelná- ve smyslu zmírnění hyperinflace, snížení počtu exacerbací, zlepšení tolerance zátěže, zlepšení kvality života Definice chronické bronchitidy: kašel s expektorací 3 měsíce alespoň ve dvou po sobě následujících letech.. Definice plicního emfyzému: abnormální trvalé rozšíření dých. cest distálně od terminálních bronchů spojené s destrukcí stěn

5

6 CHOPN Epidemiologie - svět: prevalence: 600 miliónů osob, až 10% obyvatel planety !! narůstá s věkem, přibývá zejména u žen, podíl nekuřáků je 4% -muži a 5% -ženy CHOPN má 20-50% kuřáků mortalita: 3- 4,7 milion osob ve světě r. 1990……………6. místo r. 2020……………3. místo 25% osob nad 40 let má I stadium CHOPN CHOPN je významně poddiagnostikovaná-ve Španělsku jen u 20%, USA i ČR jen u cca 30-40%

7 CHOPN

8 CHOPN v roce 2020?? Murray & Lopez. Cambridge: Harvard University Press ICHS Nejčastější příčiny úmrtí 2.Cerebrovaskulární nemoci 3.Infekce dolních dých.cest 4.Průjmovitá onemocnění 5.Perinatální stavy 6.CHOPN 7.Tuberkulóza 8.Spalničky 9.Dopravní nehody 10.Bronchogenní karcinom 1.ICHS 2.Cerebrovaskulární nemoci 3.CHOPN 4.Infekce dolních dých.cest 5.Bronchogenní karcinom 6.Dopravní nehody 7.Tuberkulóza 8.Rakovina žaludku 9.HIV 10.Sebevraždy

9 CHOPN Epidemiologie – ČR: prevalence: 8% populace = osob - dispenzarizováno na OTRN je osob (30%) mortalita: 2190 osob za rok 2005 muži: 1351 (27,1/ ) ženy: 839 (16,0/ )

10 Dispenzarizace na TRN odd. 2008

11 CHOPN Etiologie: Faktory hostitele: deficit α1 AAT (antitrypsinu) expozice kouření matky prenatálně Faktory prostředí: tabákový kouř !!! (genetika) aktivně i pasivně, - CHOPN se vyvine u 50% kuřáků - profesní prachy a chemikálie (profesní rizika způsobují 19% CHOPN u kuřáků a 31% u nekuřáků) -znečištění vnějšího či bytového ovzduší, infekce.. Další rizik.faktory: socioekonomický status, délka života, respir. infekce, TBC…

12 CHOPN Patogeneze: 1.zánět 2.porušení rovnováhy proteázového a antiproteázového systému 3.oxidační stres

13 Zánět -Abnormální reakce na expozici inhalovaným toxickým látkám, hlavně na tabákový kouř, profesní prachy (Cd), chemikálie, znečištěné ovzduší, infekce… = neutrofilní bronchiolitida - perzistuje, jeho intenzita se mění, zhoršuje se během exacerbací, škodí v plících i v celém těle !

14 Barnes, Drazen: Astma and COPD /2006/ cigaretový kouř → makrofág → TNFα → IL8, LTB4 neutrofil → neutrofil. elastáza, proteinázy epitel. bb → TGF, EGF → remodelace bronchů T lymfocyty – autoimun. složka zánětu endotel. bb → ET-1 → plicní hypertenze → cor pulmonale

15 2. Nerovnováha mezi proteázami a antiproteázami proteázy – neutrofilní, makrofágová proteáza, kathepsin B, G, L antiproteázy – α1 antiptrypsin, α1 antichymotrypsin, inhibitory proteináz - posunuta v prospěch proteáz → destrukce alveolárních stěn

16 3. Oxidační stres V každém šluku cigaretového kouře je 10^17 volných radikálů O2 i N2 → poškození plicní tkáně → neenzymatická peroxidace membránových lipidů → poškození buněk i extracelulární matrix → radikály zvýšené v plicích i pro zánět

17 Spirála smrti u CHOPN CHOPN obstrukce Exacerbace Hypersekrece hlenů Trvalé kouření Plicní zánět destrukce alveolů Zahlenění Zvětšení podslizničních žlázek Exacerbace Hypoxemie smrt From the Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Available from:

18 Morfologické následky: Chronická obstrukční bronchiolitida Hypertrofie mukózních žlázek, ↑počtu pohárkových bb, dlaždicová metaplázie → mukocilární dysfunkce a hypersekrece hlenu

19 Plicní emfyzém Ztráta alveolárních stěn, rozšíření vzduchových prostor → ztráta elastické podpory malých DC → air trapping a plicní hyperinflace

20 Zánět a destrukce dýchacích cest NormalCHOPN Reproduced from The Lancet, Vol 364, Hogg JC. "Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease," pp Copyright © 2004, with permission from Elsevier.

21 Obstrukce malých dech. cest hlenem Reproduced from The Lancet, Vol 364, Hogg JC. "Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease,” pp Copyright © 2004, with permission from Elsevier. NormalCOPD Hlenová zátka

22 Barnes PJ. N Engl J Med. 2000;343: Copyright © 2000 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Histopatologické znaky CHOPN Normalní plicní parenchym Chronická obstrukční bronchiolitida Emfyzém

23 CHOPN- subjektivní příznaky: chronický kašel - obvykle 1.příznak, obstrukce může být i bez kašle vykašlávání sputa - může i nemusí být dušnost- progresivní a perzistující, zprvu námahová…klidová pískoty a vrzoty na hrudníku – spíše ve stadiu 1 – častěji u astmatu(A.B.) a nebo u stadií III. a IV. CHOPN úbytek hmotnosti - emfyzémový fenotyp, pokročilá CHOPN příznaky cor pulmonale- otoky kotníků deprese, anxieta Verifikace diagnózy spirometrií!! Gold doporučují edukaci celé populace i praktických lékařů, o tom že kašel, vykašlávání a zejména dušnost není obvyklým projevem stárnutí ale vs počínající CHOPN U osob nad 40 let s dušností či s chronickým kašlem a vykašláváním a exposicí rizik. faktorům proveď spirometrii

24 CHOPN a doprovodné nemoci U pacientů s CHOPN častěji: infarkt myokardu, angina pectoris osteoporóza, fraktury plicní infekty sleep apnoe sy, poruchy spánku plicní karcinom úbytek kosterního svalstva deprese Je nutné po komorbiditách aktivně pátrat!!

25 CHOPN- vývoj onemocnění

26 CHOPN- fyzikální vyšetření inspekce: centrální cyanóza používání pomocných dýchacích svalů soudkovitý hrudník otoky DK poklep: hypersonórní (plicní hyperinflace) poslech: oslabené dýchání ( ≠≠ ) prodloužený výdech expirační (event. i inspir.) pískoty, vrzoty akcentace 2. ozvy nad a. pulmonalis

27 CHOPN- fyzikální vyšetření pohled:centrální cyanóza používání pomocných dýchacích svalů otoky DK soudkovitý hrudník sevřené rty ve výdechu, poklep: hypersonórní (plicní hyperinflace) „ škatulový“ (plicní rozedma) poslech: oslabené dýchání prodloužený výdech expirační (event. i inspir.) pískoty, vrzoty akcentace 2. ozvy nad a. pulmonalis

28 CHOPN- fyzikální vyšetření včasné stadium pokročilé onemocnění

29 CHOPN- funkční vyšetření Spirometrie - křivka průtok / objem: -průkaz obstrukce, zpomalení výdechového proudu zužujícími se průduškami -postbronchodilatační FEV1/FVC < 70%, FEV1 < 80% (event. norma ve včasném stádiu) -hlavním ukazatelem je usilovně vydechnutý objem vzduchu za 1 sekundu (FEV1) -stanovení irreverzibility obstrukční ventilační poruchy – nemění se po bnronchodilatačních lécích - negativní bronchodilatační test s 400μg salbutamolu (po 30min. zvýšení FEV1 do 12% a 200ml) -stanovení ročního snižování FEV1!! - roční deklinace postbronchodilatační hodnoty FEV1 o 30%

30 Pokles výdechových průtoků, plicní hyperinflace and air trapping (pacient B) srovnán s pacientem s restrikční ventilační poruchou – redukovány plicní objemy, ale zachovány průtoky (pacient A).

31 CHOPN- snižování FEV1

32 CHOPN - spirometrická klasifikace po bronchodilataci

33 CHOPN- další vyšetření Difuzní kapacita plic (DLCO) - u CHOPN snížená Vyšetření respirace - pulzní oxymetrie - arteriální krevní plyny (při SaO2 < 92%) Vyšetření alfa 1 antitrypsinu (α1 ATT) u mladých dospělých s emfyzémem, indukovaného sputa, bronchoalveolání laváže (BAL), frakce vydechnutého NO (FENO)…

34 CHOPN- skiagram hrudníku chronická bronchitida- zvýšená plicní kresba s maximem v dolních plicních polích plicní emfyzém- plicní hyperinflace inspirační postavení hrudníku, oploštění bránice, rozšíření retrosternálního i retrokardiálního prostoru, zvýšená transparence plicních polí - oligemie - buly

35 Zadopřední skiagram hrudníku (ZP ) a levá bočná (LB) projekce - známky plicního emfyzému

36 Skiagram hrudníku, pravá bočná projekce: A: norma B: zvětšení retrosternálního prostoru, oploštění stínu bránice

37 CT hrudníku: plicní emfyzém- buly jsou přítomny hlavně v horních plicních lalocích.

38 Patologické změny při pokročilém plicním emfyzému. Velké buly na povrchu plic.

39 Stanovení dg. CHOPN různými metodami zelená: žádné zjevné příznaky červená: výrazné změny

40 Počty nemocných a jejich příznaky dle stadií CHOPN Stadium I- 30%- kašel s vykašláváním trvající roky Stadium II -40% - dušnost omezuje denní aktivity, vedou k návštěvě lékaře Stadium III -22% - progresivní zhoršování obstrukce, k výše uvedeným symptomům se přidává respirační selhání či selhání pravého srdce, snižuje se hladina kyslíku v krvi( PaO2), nemocní začínají hubnout Stadium IV -8% - další progrese obstrukce a komplikace, dechová nedostatečnost

41 Diferenciální diagnóza odlišení od chronického astmatu není možné- předpokládá se, že obě nemoci koexistují a léčba se řídí zásadami léčby AB městnavá srdeční slabost - restrikce objemů, ne obstrukce, jemné basální chrůpky, rtg dilatace srdce, edém… bronchiektasie, množství sputa, HRCT TBC- rtg plic obliterující bronchiolitida, mladší věk, nekuřáci, CT v expíriu, hypodenzní oblasti plic difůzní panbronchiolitida- nekuřáci, muži, chronická sinusitis, HRCT centrilobulární nodulární opacity a hyperinflace

42 Co zjišťovat při pravidelné kontrole? exposice rizikům – kouření? zaměstnání? domácnost? výkonnost - při jakém stupni námahy se zadýchá?, zhoršení? zlepšení? idem? omezení aktivit pro dušnost či jiné obtíže? nové symptomy? Poruchy spánku? Neplánované návštěvy lékaře?, změny zaměstnání? uživání léků jak často, jakých? Přerušení užívání léků z jakýchkoliv příčin ? Jiné problémy s léky- vysoké doplatky? Ukázka použítí inhalátoru? Je léčba účinná? Jiné problémy s léčbou? byla exacerbace od minulé kontroly? Jak dlouho trvala? jak byla léčena? co jí dle názoru nemocného vyvolalo? Dále provést : spirometrii, když SaO2 pod 92% pak krevní plyny, cor pulmonale ? otoky? náplň jugulárních žil? Hematokrit?, komorbidity?

43 Určení tíže onemocnění Závažnost symptomů Stupeň obstrukce Frevence a tíže exacerbací Přítomnost komplikací Respirační insuficience Komorbidity Celkový zdravotní stav Množství léků nutných ke stabilizaci CHOPN Edukace- kouření, RHC, užívání léků, DDOT, rozpoznání exacerabací, adherence k th

44 Management CHOPN diagnostikuj, monitoruj, dispenzarizuj odstraň rizikové faktory lečba stabilizované CHOPN diagnostikuj a zvládni exacerbace ( zhoršení stabilizované CHOPN vynucující si změnu léčby) Edukace, farmakoterapie, ukončení kouření, fyzická cvičení- RHC, nutriční podpora, ošetřovatelská podpora Cíle:symptomy↓, omezit progresi nemoci, zlepšení tolerance zátěže a zdravotního stavu, prevence a léčba komplikací a exacerbací, redukce mortality

45 CHOPN- léčba Vyléčení CHOPN v současnosti není možné Průběh nemoci nelze léky zastavit, pouze zpomalit její průběh Léčba: farmakologická nefarmakologická Léčba: stabilizovaného onemocnění exacerbace GOLD 2009: snižování terapie (krok zpět jako u astmatu) po dosažení kontroly není obvykle možné !! Vždy je třeba kontrolovat správné používání inhalačních léků

46 Terminologie RABA (R-rapid) :inhalační β 2 agonisté s krátkodobým účinkem ( SABA)- fenoterol, salbutamol, terbutalin formoterol ( je zároveň i LABA) ipratropium bromid, oxitropium bromid-ne v ČR ( SAMA) i.v theofyliny perorální β 2 agonisté s krátkodobým účinkem systémově podané kortikoidy (SKS) IKS inhalační kortikosteroidy LABA inhalační β 2 agonisté s dlouhodobým účinkem, salmeterol, formoterol SAMA ipratropium bromid ( Atrovent) LAMA tiotropium bromid ( Spiriva CysLT1 antileukotrieny/antagonisté receptorů pro cysteinylové leukotrieny označované LTRA SAIT specifická alergenová imunoterapie

47 CHOPN- farmakologická léčba

48 1. Aerosolový dávkovač 2. Dechem aktivované aerosol. dávkovače 3. Inhalátory práškové formy 4. Nebulizované aerosoly

49 Tiotropium bromid- Spiriva

50 Salmeterol/fluticason- Seretide Formoterol/budesonid-Symbicort

51 CHOPN- farmakologická léčba 1. stádium: „dle potřeby“ i prevenrtivně (dávkování 4 x denně 1-3 vdechy). krátkodobé β2 mimetika- salbutamol (Ventolin) fenoterol (Berotec) “SABA “(short ascting.. terbutalin (Bricanyl) Vedlejší efekty: kardiovaskulární stimulace, třes krátkodobé anticholinergika - ipratropium bromid (Atrovent) “SAMA“ Vedlejší efekty léčby: suchost v ústech, obtíže s močením Pokud inhalační léky nejsou dostupné pak možno podat SR teofylín

52 CHOPN- farmakologická léčba Od 2. stádia: pravidelná každodenní léčba LABA: dlouhodobé β2 mimetika- formoterol (Foradil) ( long acting… salmeterol (Serevent) podávání 2x denně, menší nežádoucí vedl. účinky LAMA: dlouhodobé anticholinergikum- tiotropium bromid – Spiriva podávání 1x denně VÚ: suchost v ústech -14%, glaukom, prostata↑ Kombinace beta2 agonistů, anticholinergik a teofylínů vhodná k zvýšení účinnosti léčby, možno podat SABA „dle potřeby“

53 CHOPN- farmakologická léčba 3. stádium – 30%< FEV1 < 50%, časté exacerbace Inhalační kortikosteroidy ( ICS) budesonid ( Pulmicort), beclomethasone DP(Ecobec,Beclomet) fluticason (Flixotide), ciclesonid (Alvesco) NÚ: orofaryngeální kandidóza, vyšší riziko pneumonií, systém. projevy > μg BDP Kombinované preparáty ICS a LABA jsou účinnější než samostatné léky Symbicort budesonid + formoterol - Symbicort dávkování 200/ , 400/ vdech Seretide fluticason + salmeterol - Seretide dávkování 500/ vdech Možno k nim přidat i tiotropium Možno přidat i Slow Release (SR) theofylíny - učinek bronchodilatační, protizánětlivý CAVE theofylínová intoxikace: GIT, kardiovaskulární příznaky, stimulace dech. centra (nutno udržet sérové hladiny léku mezi 5- 15mg/l) SABA jako záchránná medikace 4.stadium, (FEV1 < 30%) : vše + DDOT a chirurgická léčba

54 CHOPN- nefarmakologická léčba Kouření v ČR kouří 35% mužů a 27% žen Zanechání kouření - abstinenční příznaky lze zmírnit: 1. náhradní nikotinovou léčbou – žvýkačky, náplasti, sublingvální tablety, inhalátor 2. léky - bupropion (Zyban) - vareniclin (Champix)

55 CHOPN- nefarmakologická léčba Dechová rehabilitace – od 2. stádia, efekt: zlepšení sval. vyčerpanosti snížení pocitu dušnosti Vakcinace - proti chřipce všem 1x ročně, proti pneumokokům nad 65 let a všem s FEV1 pod 40% Nutrice: nehubnout, netloustnout

56 CHOPN- nefarmakologická léčba Způsoby podání kyslíku : dlouhodobě Dlouhodobá domácí oxygenoterapie (DDOT) – při < 7,3 kPa 02 všem - při pO2 7,3 - 8,0 kPa + plicní hypertenze polyglobulie HTK>55, cor pulmonale - provedení kyslíkového testu: pO2 ↑ nad 8kPa, pCO2 nesmí ↑ o víc něž 1kPa zdroje O2: koncentrátor kyslíku,tekutý kyslík, DDOT je indikováná obvykle ve IV. stadiu CHOPN

57 CHOPN- nefarmakologická léčba Chirurgické léčba: bulektomie- resekce velkých bul (50% objemu hemithoraxu) volumredukční operace- zmenšení hyperinflace resekcí části plíce transplantace plic při FEV1 < 35%, PaO2<7,3-8, resp. insuficienci, sekundární plic. hypertenze

58 CHOPN- exacerbace etiologie: infekční: neinfekční = 1:1 klinicky: zhoršení respiračních příznaků (změna charakteru kašle, charakteru sputa, dušnost, tíha na hrudi..), které trvají alespoň 3 dny a vyžádají si podání systémových kortikoidů a/anebo ATB. - závažnost exacerbace koreluje se závažností stabilizované CHOPN (rozdíl od astmatu) - mortalita 10% hospitalizovaných

59 CHOPN- exacerbace klinicky: centrál. cyanóza, pomocné dýchací svaly, paradoxní pohyby hrudníku, známky pravostranného ♥ selhávání vyšetření: spirometrie (dle stavu), ABR, FW, KO+dif, CRP..., sputum na bakter., RTG hrudníku, EKG léčba: O2- nízký průtok 1-3 l/min (CAVE ↑CO2!!), bronchodilatancia v nebulizaci, systém. kortikoidy a theofylin, ATB......neinvazivní podpůrná ventilace či invazivní (NIPPV, IPV)

60 CHOPN Pokud chcete vědět více a máte zájem čtěte dále……..

61 Snižování FEV1 a mortalita V ovlinění deklinace FEV1 selhaly: ipratropium, N-acytylcystein Metaanalýzy efektu ingal. Kortikosteroidů (ICS) měly protichůdné výsledky ale převažuje názor, že ICS nezabrání deklinaci FEV1 Deklinaci naopak omezí RHC a nekouření, Rychlejší ↓FEV1 je u mladších, s nižším GOLD stadiem, s vyšší BMI -deklinace menší Post hoc analýzy studií s tiotropiem svědčí pro omezení deklinace FEV1 Anzueto A, Tashkin D, Menjoge S, Kesten S. One-year analysis of longitudinal changes in spirometry in patients with COPD receiving tiotropium. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18:75–81. Post hoc analýzy s ICS mono nebo v kombinaci s LABA mohou snížit mortalitu proto vyvstala nutnost vše prověřit v dlouhodobých studiích Studie TORCH, 3 roky, ICS a LABA vs LABA vs ICS vs placebo –cíle: 1. mortalita 2.FEV1 (ostatní medikace omezena) Studie UPLIFT 4 roky tiotropium vs placebo, cíl: 1. deklinace FEV1 (ostatní medikace byla povolena)

62 TORCH 6112 pts random do 4 větví á 1500 pts, 3 roky, FEV1 ≤ 60%, reverzibilita FEV1 pod 10% po SALB. Průměrná hodnota FEV1 44% n.h. Nebylo dosaženo významného snížení mortality ve skupině ICS/LABA vs placebo ( nemocní byli léčení pouze SABA), p<0,052 ale snížení exacerbací a zlepšení kvality života (QoL) a funkce p=0,001 ICS mají vliv na ↓ EXAC. u pts s FEV1 ≤65% Více pneumonií u ICS a ICS/LABA p=0,001 FEV1 decline v ICS/LABA 39ml, 42ml u ICS a 42ml u LABA a ve skupině SABA ( placebo, tedy nestandardně léčení nemocní !!!) 55ml/rok p≤0,003

63 UPLIFT Nemocní s ICS, LABA nebo s kombinací středně těžká a těžká CHOPN byli randomizováni na tiotropium vs placebo.Průměrná FEV1 47% nh Tedy i větev s placebem měla významně lepší léčbu než „placebová“ větev TORCH Roční dekline FEV1 v Tiotropium větvi byl 40 ml/rok, v placebové větvi ( ale jinak standardně léčení) byl 42ml/rok Tiotropium group méně exacerbací delší přežití ale nesignifikantní když byla započítána i wash- out perioda 30 dnů

64 Srovnání TORCH a UPLIFT Jiná povolená medikace-TORCH jen SABA( ne doporučená léčba GOLD-etické ??), UPLIFT vše mimo ipratropia-tedy všichni byli standardně léčeni V „placebové“ větvi UPLIFTU tedy byli pts léčení jako v „ aktivní“ větvi TORCH ! Rozdílné počty ve větvích á 1500 v TORCH větvích, 3000 ve větvích UPLIFTU Do TORCH nebyli přijati nemocní s reversibilitou nad 10%.. Tedy selekce i CHOPN pts a nejenom astmatiků a tím tam zůstali nemocní s menší pravděpodobností reagovat na LABA či ICS- což jistě mohlo ovlinit nižší účinost ICS/LABA !! V UPLIFTu více GOLD stadií II

65 Snižování FEV1 TORCH/UPLIFT FEV1 se v TORCH snížil významně méně ve v ICS/LABA skupině než v placebové skupině o 16ml ročně, p≤0,003 Navíc v placebové skupině odstoupilo 18% zhoršených pts a ti by asi měli ještě větší snížení FEV1 UPLIFT neprokázal omezení snížení FEV1 v tiotrop. skupině vs placebové 40 ml/rok vs 42ml/rok Zdá se že rozdily plynou jen z toho že v TORCH nebyli placeboví pacienti prakticky vůbec léčeni ( proto statistický rozdíl) kdežto v UPLIFTové placebové větvi měli standardní léčbu a tedy FEV1 deklinace byla menší a tedy nevýznamná Kontrolní větev UPLIFT měla deklinaci 42ml/rok tedy přesně jako aktivní větev Torch s monoterapií - 42ml/rok V UPLIFTU subgroup nemocných bez ICS a LABA měli v kontrolní větvi větší decline 47 ml/rok než v Tiotropium group 40 ml/rok, p<0,046

66 TORCH: Efekt LABA Plus ICS na mortalitu Weeks All Cause Mortality Probability of Death (%) HR, (95% Cl, – 1.002) P=0.052 (log-rank test) Placebo (N=1524) Salmeterol (N=1521) Fluticasone (N=1534) Combination therapy (N=1533) Calverley PM, et al. N Engl J Med. 2007;356: Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. _

67 Calverley P et al. N Engl J Med 2007;356: TORCH studie

68 TORCH: Zlepšení FEV 1 kombinací LABA + ICS FP = fluticasone propionate; SAL = salmeterol; SFC = salmeterol/fluticasone propionate combination. *P≤0.003 compared with placebo. Vertical bars represent standard errors of the adjusted means at each visit. The number of patients at each clinic visit with FEV 1 measurements is shown below the graph Placebo SAL FP SFC Time (weeks) FEV 1 (mL) -39 mL/yr* -42 mL/yr* -55 mL/yr* No. of Patients Placebo SAL FP SFC Reprinted with permission of the American Thoracic Society. Copyright © American Thoracic Society. Celli BR, et al Effect of pharmacotherapy on rate of decline of lung function in chronic obstructive pulmonary disease results from the TORCH study. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.178: Official Journal of the American Thoracic Society. Diane Gern, Publisher.

69 Teofylíny-1 70 let se užívají na CHOPN, levné dostupné Léky 2. linie po beta 2 agonistech a anticholinergicích -GOLD u astmatu add on therapy k nízkým ICS ale spíše se v této indikaci doporučují LABA Lépe přidat teofyliny k nízkým ICS než zdvojnásobovat jejich dávku Teofyliny mají své místo i u těžkého astmatu, přidané k vysokým ICS tč second line controllers u AB. u CHOPN jako add on léčba k LABA, zvýši, účinek v malých dech. cestách, redukce hyperinflace a dušnosti Účinek: relaxace svalů. PDE inhibice cAMP↑ cílie Protizánětlicvý efekt u astma br., omezení pozdní odpovědi na alergen, snížení vcestovalých bb sliznice ( Eo) ↓ve sputu neutroph. A IL 8 u CHOPN Teofylliny aktivují HDAC a tak suprimují expresi zánětlivých genů

70 Teofylíny-2 Vedlejší efekty nad 20mg/L Metabolismus v játrech CYP1A2-CAVE zvýšení hladiny teof. při podávání chinolonů, makrolidů cimetidinu Bolest hlavy nausea zvracení,centrál. stimulace Imunomodulace protizánětlivý efekt nízkých dávek Výhoda v kombinaci s ICS u AB

71 Figure 1. Theophylline directly activates histone deacetylases (HDACs), which deacetylate core histones that have been acetylated by the histone acetyltransferase (HAT) activity of coactivators, such as cyclic AMP response element binding protein (CREB)-binding protein (CBP). This results in suppression of inflammatory genes and proteins, such as granulocyte-macrophage–colony stimulating factor (GM-CSF) and interleukin-8 (IL- 8) that have been switched on by proinflammatory transcription factors, such as nuclear factor- B (NF- B). Corticosteroids also activate HDACs but through a different mechanism resulting in the recruitment of HDACs to the activated transcriptional complex via activation of the glucocorticoid receptors (GR), which function as a molecular bridge. This predicts that theophylline and corticosteroids may have a synergistic effect in repressing inflammatory gene expression.. Am. Thorac. Soc.Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.Copyright © 2010 American Thoracic Society. Am. Thorac. Soc.Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.Copyright © 2010 American Thoracic Society

72 Metabolismus teofylínů u CHOPN Zvýšená degradace- zvýšení hladiny: snížení hladin kouření cigaret vysoký věk antikonvulsivní léky hypoxemie PaO2< 6kPa alkohol respirační acidos rifampiin kadiální selhání ci jater erytromycin chinolony cimetidin virové infekce bylinné léky

73 Nízká dávka teofylínu zesiluje protizánětlivý efekt kortikoidů v léčbě exacerbací CHOPN Palma de Mallorca, Spain January 2009 CHOPN abnormální zánětlivá reakce na škodliviny Snížená aktivita histone deacetylasy (HDAC) přispívá k zánět u stabilní CHOPN i v době exacerbace. Teofyllin je HDAC activator, potencující protizánětlivý efekt kortikodů, obnovou citlivosti receptoru N= 35 s EXA léčení dle GOLDu (včetně systémových steroidů) byli randomisováni na nízký 100 mg teofylín 2x denně ano/ne Před léčbou a 3 měsíce po ukončení studie byl měřen HDAC a nuklear factor-κB (NF-κB) v makrofázích sputa,dále nitric oxide ve vydechovaném vzduchu a celkový antioxidační status (TAS), tumor nekrosis factor α (TNFα), interleukin (IL)-6 a IL8 ve sputu Výsledky Pacienti s teofylínem měli vyšší aktivitu HDAC, redukci IL 8 a TNF alfa Během exacerbace nízká dávka teofylínů zvyšuje aktivitu HDAC a zvyšuje protizánětlivý efekt kortikoidů

74 Meta analýza- teofylliny a CHOPN 22 klinických studií-random-double blind placebo controled dle Britské hrudní společnosti teofylíny jen pokud ostatní léky selžou Americká hrudní společnost je doporučuje jak pro stabilní tak i CHOPN v exacerbaci. Cave úzký terapeutický index GOLD až jako druhá linie po SABA a SAMA

75 © 2006 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc.2 Figure 2 Use of theophylline in chronic obstructive pulmonary disease: examining the evidence. Ram, Felix Current Opinion in Pulmonary Medicine. 12(2): , March DOI: /01.mcp e2 Figure 2 Details of forced expiratory volume in 1 s

76 © 2006 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc.2 Figure 4 Use of theophylline in chronic obstructive pulmonary disease: examining the evidence. Ram, Felix Current Opinion in Pulmonary Medicine. 12(2): , March DOI: /01.mcp e2 Figure 4 Trials contributing data towards arterial oxygen tension at rest (PaO2 mmHg)

77 Co bylo/nebylo prokázáno v meta analýze ještě prokázáno Při teofylinech zvýšení VO2max ve dvou studiích Při teofylínech nedošlo k signifikantnímu prodloužení ujité vzdálenosti při 6MWT častěji nausea v Teofylin skupině ale Teofylin byl více preferován než placebo Exacerbací bylo stejně v placebové či teofylínové skupině užívání minimálně 7 dní- zlepšují ventilační i respirační ukazatele Zlepšení dušnosti asi pro zmenšení dynamické hyperinflace a snížení „ gas trapping“ Zlepšuje výkonst inspir. svalů i bránice Centrální i periferní stimulace dech. center

78 Metaanalýza teofyliny v exacerbaci 29 prací průkaz zlepšení FEV1 3. den exacerbace, nevýznamné za 2 hodiny po aplikaci nevyznamné snížení počtu nutných odeslání do nemocnice symptomy se 3. den nevýznamně zlepšily více vedl účinků nausea, zvracení, palpitace, arytmien ve skupině léčených teofylíny

79 Farmakoekonomika USA 2002 přímé náklady 18 miliard Nepřímé náklady 14,1 miliard USD Náklady na rok zdravotní léče osob s CHOPN byly v USA USD, bez CHOPN USD ( 1992) Ve Španělsku na 1 nemocného s CHOPN 1876 USD, v USA cca 3000 USD Spiriva v roce miliónů Euro 6 měsíce 1 pacient bez exacerbace v ČR 1540 E, s exacerbací 3796 E

80 Daxas Roflumilast ( DAXAS) je selektivní inhibitor enzymu fofodiesteráza IV (PDE) v jehož důsledku se zmenší zánět jak v plicích tak v celém těle pozitivní efekty: rozšíření dýchacích cest- zlepšení plicních funkcí FEV1, méně škodlivých enzymů – proteáz, zlepšení dušnosti, snížení počtu exacerbací aj. Ne jako úlevový lék !! Oproti tomu teofyliny jsou neselektivní slaběji působící inhibitory fosfodiestarázy, když byly přidány k Daxasu zvýšil se inhibiční účinek na PDE o 8%

81 Účinek inhibice fosfodieteráz PPP P Vignola AM. Respir Med 2004; 98: Inhibitory PDE

82 Daxas vs ostatní léky Long Acting Beta Agonist (LABA)- salmeterol a formoterol. Působí na nervové receptory způsobující rozšíření bronchu, jsou to tzv. betaagonisté. Long Acting Muscarinic Antagonist (LAMA)- tiotropium bromid, Spiriva, 1x denně. Je to specifický antagonista muskarinového receptoru - anticholinergikum, brání bronchokostrikci blokádou M1 a M3 cholinergních receptorů Vedl. efekty: sucho v ústech -14% zlepšení funkce, lepší tolerance zátěže, prodloužení doby do exacerbace, zmenšení dušnosti

83 Daxas a inhalační steroidy a teofyliny ICS- siolný protizánětlivý lék

84 Možnosti ovlivnit remodelaci (deformaci) bronchů při CHOPN Burgess et al. J Allergy Clin Immunol. 2006;118: Růstový faktor pojivové tkáně KolagenFibronectin LABANo Effect ICSNo Effect RoflumilastSnížení 4.84

85 Daxas - indikace Daxas

86 Daxas - indikace.Daxas je určen k udržovací léčbě těžké chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) (FEV1 po podání bronchodilatancia méně než 50 % náležité hodnoty), spojené s chronickou bronchitidou u dospělých pacientů s častými exacerbacemi v anamnéze, jako lék přidaný k jiné bronchodilatační terapii- ne jako záchranná medikace Jedna tableta obsahuje 500 mikrogramů roflumilastu tabletu je možno užívat s jídlem nebo bez jídla.

87 Daxas kontraindikace středně těžkého až těžkého poškozením jater věk pod 18 let podváha deprese či sebevražedné myšlenkami HIV infekce, roztroušená skleróza těžké akutní infekce rakovina inhibitory CYP 3A4 - erytromycin a ketokonazol zvyšují inhibiční účinek na PDE 4 o 9%, při podávání enoxacinu a cimetidinem až o 47% Naopak současné podání silných induktorů cytochromu P450 - rifampicinu, fenobarbitalu může snížit terapeutickou účinnost roflumilastu až o 60% souběžná léčba teofylinem nedoporučuje

88 Vedlejší efekty(AE) léčby placebo (N = 5491) rof 500 (N = 5766) Všechny AE 62,8% 67,2% AE souvisící s léčbou 5,4% 17,4% z nich těžké 13,9% 14,6% Nevýznamný rozdíl všech AE

89

90 Průjem placebo (N = 5491) rof500 (N = 5766) rof250 (N = 797) průjem 143 (2.6%) 585 (10,1%) 39 (4.9%) hlášeny SAE 1 (<0,1%) 10* (0.2%) 2 (0.3%) *7 z nich se zlepšilo bez přerušení léčby a dokončilo studii

91 Průjem závěry Jen 2 ze 13 SAE průjmů jsou „ likely related“ (asi spojené s roflumilastem) ostatní případy SAE průjmů ne vs v souvislosti s ROF Průjem vymizel u všech Průjem nepředstavuje ohrožení nemocných Nicméně průjem byl zařazen mezi potenciální rizika léčby ROF v Risk management plánu

92 Úbytek hmotnosti Změny váhy během studie placebo (N = 1545) rof500 (N = 1547) Hlášeno jako AE 1,8% 6,8 % Hlášeno jako AE 1,8% 6,8 % nad 10% hmotnosti 1,9% 7,1% nad 10% hmotnosti 1,9% 7,1% BMI n Δ Kg (Δ%) n Δ Kg (Δ%) obesita (> 30 BMI) (-0.5) (-3.7) Nadváha (> 25 ≤ 30) (0.1) (-2.6) Normal (> 18.5 ≤ 25) (0.2) (-2.6) Podvýživa (≤ 18.5) (2.8) (-1,6)

93 Neuropsychiatrické AE placebo (N = 5491) rof500 (N = 5766) Všechny psychiatrické AE 3,0% 6,0% Nespavost / Poruchy spánku 1,1% 3,0% Úzkost 0,8% 1,4% Deprese / změny nálady 0,8% 1,4% Poruchy nervového systému 5,5% 10,7% Bolest hlavy 2,0% 4,6%

94 Sebevraždy a sebevražedné pokusy a myšlenky placebo(N= 5491) rof500(N= 5766) rof250(N= 797) Psychiatrická porucha 164 (3%) 344 (6%) 22 (2,8%) Pokus o sebevraždu - 2 (0.03%) - Sebevražedné myšlenky 1 (0,02%) - - Dokonaná sebevražda: Při léčbě - 1 (0,02) - > 20 dnů po přerušení - 1 (0,02) 1 (0,13%)

95 Celková mortalita-AE vedoucí ke smrti placebo(N = 5491) rof500/250(N = 6563) (N = 86 *) (N = 91, 7/84) n (%) n (%) Respirační 35 (0,6%) 32 (0,6%) CHOPN respir selhání 4 7 Infekce 15 (0,3) 14 (0,3%) pneumonie Jiné 14 (0,3) 8 (0,1%) náhlá smrt 6 4 Nebyl prokázán rozdíl mezi ROF a placebem

96 Výhody a rizika Výhody Daxas Rizika Daxas Je dobře definovaná Vedlejší účinky léčby jsou podobné populace nemocných jako u jiných léků pro chron. užívání Opakovaně prokázána účinnost Většina vedlejších účinků je lehká či v redukci exacerbací a zlepšení středně závažná plicních funkcí ROF přídatný lék k jiné Musí být monitorována váha a její bronchodilatační léčbě změny jsou dobře zvládnutelné Nový mechanismus účinku Změny nálady a chování musí 1 tbl 1x denně být sledovány

97 Závěry CHOPN postihuje 8% populace. Je trvale progredující, ale její průběh lze stále více ovlivňovat léčbou Její podstatou je zánět, který postihuje plíce, ale má i systémové účinky Daxas je novým lékem s unikátní schopností ovlivnit intenzitu zánětu a zlepšit tak mnoho ukazatelů CHOPN. Věříme, že jako lék přidaný k jiné bronchodilatační terapii zlepší osud nemocných s CHOPN III stadia Má výhodný způsob podání a vedlejší efekty jsou obdobné jako u jiných léků v této oblasti. Zvláštní pozornost musíme věnovat psychickým změnám nemocných, úbytku na váze a průjmům

98 Indacaterol – Onbrez Souhrnné literární informace Prof. MUDr Miloslav Marel,CSc.

99 FDA-Indacaterol V USA bylo zažádáno o povolení indacaterolu v prosinci 2008 jako o nový bronchodilatátor 1x denně pro udržovací léčbu bronchiální obstrukce u nemocných s CHOPN Žádost o povolení (QAB149) bylo založeno na výsledcích fáze III klinických studií ve 3 hlavních studiích s 4,400 pts se středně těžkou a těžkou CHOPN Na ATS 2009 konferenci v San Diego bylo ukázáno, že indacaterol významně zlepšuje plicní funkce od prvého dne po dobu 1 roku trvání studie. QAB149 dostal pozitivní „opinion“ v Europě od Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) v září 2009

100 Indacaterol-I Rychlý začátek( stejně rychlý jako formoterol!!) a trvání účinku 24h (Battram et al., 2006).Battram et al., 2006 Je sice „ parciálním“ agonistou ale z „ full agonist profile“ má (73%) zatím co „partial agonist“ salmeterol jen (38%) (Naline et al., 2007Naline et al., 2007 Indacaterol má výšší srdeční bezpečnostní profil než Formo a Salmeterol(Battram et al., 2006).Battram et al., 2006 Astma n=42 dávka 200 a 400 µ g bronchodilatace a bezpečnost 24 hodin, stejné výsledky u n=436 ICS dependentních AB Zdá se, že dávka 200 µ g je dostatečná a efekt delší než 50 µ g salmeterolu

101 Indacaterol-II Bezpečnost a toleranci prověřila studie n=156, dávka 200, 400, 600 µ g vs placebo, 1x denně, 28 dní, efekt ve zvýšení FEV1 nad 12% při dobré toleranci a málo v.ú. Dobrá snášenlivost dávek i 800 a 1000 µ g – jen mírné zvýšení kalia Rennardova studie (Rennard et al., 2008), n=635 a středně těžkým a těžkým CHOPN měli indacaterol 50, 100, 200 nebo 400μg 1x d. nebo placebo, všechny dávky významné zvýšení FEV1 za 5 minut a po 7 dní studie, P<0.05 vs placebo, všechny dávky, následně na 236 pts prokázáno, že efekt byl idem jako u tiotropiaRennard et al., 2008 IDC 400 a 800μg vs placebo, 28-dnů, u pts se středně těžkým CHOPN (Beier et al., 2007). Tolerance a bezpečnost stejná jako pro placebo!Beier et al., 2007

102 Do 3 let po propuštění po léčbě exacerbace CHOPN nemocných z let zemřelo 47,4%, zatímco z let to bylo významně méně, již „ jen“ 38.7% (p=0.017) Thorax : Pozitivní zpráva : Informace Plody práce


Stáhnout ppt "Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) Prof. MUDr. Miloslav Marel, CSc. Pneumologická klinika 2.LF UK a FN Motol, Praha."

Podobné prezentace


Reklamy Google