Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání Inovace studia molekulární.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání Inovace studia molekulární."— Transkript prezentace:

1 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání Inovace studia molekulární a buněčné biologie Investice do rozvoje vzdělávání Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky.

2 Investice do rozvoje vzdělávání Předmět: KBB/BB1P Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání

3 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání Inhibitory proteazomu: buněčná biologie v Drug Discovery Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání „Příběh léků velcade a antabusu “ Boris Cvek

4 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání Cíl přednášky: Seznámit posluchače s přehledem vývoje inhibitorů proteazomu pro léčbu rakoviny Klíčová slova: proteazom, inhibitory proteazomu, bortezomib, rakovina

5 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání

6 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání

7 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání Některé zdroje informací: Článek v Boston Globe (6. května 2007): The Velcade Story Informace na stránkách US National Cancer Institute: The Success Story Velcade Poster

8 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání Začátky společnosti ProScript během 90. let minulého století byly základní principy degradace proteinů ubikvitin-proteazomovým systémem známy, a tak čtveřice profesorů z Harvardovy univerzity (z nich dodnes bádají a publikují prof. Goldberg a prof. Maniatis) založili v roce 1994 firmu ProScript Inc. (původně Myogenics) která měla tyto nové znalosti z buněčné biologie co nejrychleji uplatnit v medicíně původním cílem – a zcela logickým – byly choroby spojené se ztrátou svalové hmoty, o nichž se myslelo, že souvisejí s hyperfunkcí proteazomu, který degraduje příliš mnoho proteinů – dodnes ovšem se tento směr výzkumu neprosadil a ProScript nabral úplně jiný směr

9 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání Hershkova rada když se šéfem výzkumu v ProScriptu stal chemik Julian Adams, nezdál se mu cíl zakladatelů společnosti realistický, a to zejména proto, že očekával, že léky zasahující UPS budou mít vážné vedlejší účinky a pacienti, kterým nehrozí smrt, je nebudou ochotni akceptovat pozdější nositel Nobelovy ceny (2004) za objev UPS a ústřední postava celého ubkvitin-proteazomového výzkumu, Avram Hershko, poradil Adamsovi, aby se soustředil na rakovinu a proteiny, které ji umožňují nebo jí naopak brání a jejichž množství v buňce je – jako u skoro všech ostatních proteinů – regulováno pomocí UPS a Adamsovi se po dlouhých debatách podařilo zakladatele ProScriptu, zejména T. Maniatise, přesvědčit o tomto směru

10 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání Julian Adams Alfred Goldberg Tom Maniatis Avram Hershko Kenneth Anderson

11 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání UPS a rakovina z hlediska léčby rakoviny se v ubikvitin-proteazomovém systému nabízejí některé E3 ligázy, a to právě ty, které směřují různé proteiny, bránící vzniku rakoviny nebo vzniku metastází, do proteazomu k degradaci tato idea se ovšem uplatnila až v poslední době, kdy firma Millenium Pharmaceuticals (zmíním se o ní později) vyvinula inhibitor E3 ligáz nazvaný MLN4294 – tento inhibitor právě vstoupil do klinických testů jako lék proti rakovině to poslední, co bylo považováno za rozumný cíl pro inhibitory uvnitř UPS, byl proteazom sám, protože se věřilo, že je nutný pro život každé buňky (a to je), čili jeho zastavení povede ke i zdravých buněk a těžkému poškození zdraví pacienta

12 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání

13 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání Inhibitory proteazomu Adams přišel ovšem s myšlenkou přímo kacířskou: tvrdil, že látky, které inhibují proteazom, zabíjejí cíleně rakovinné buňky v časopise Myeloma Today (6. května 2003) vzpomíná na onu dobu těmito slovy (překlad BC): „Myslelo se, že tento přístup musí vést k naprosté toxicitě. Mnozí museli být přesvědčeni. Naši vlastní zaměstnanci v ProScriptu byli skeptičtí, ale také zakladatelé firmy, ředitelé, vlastně celá firma. A pro lidi zvenku to bylo něco téměř nemožného.“ Adamsovi se nicméně podařilo – i s pomocí osvícených lidí z US National Cancer Institute – přesvědčit o svém nápadu ostatní a sehnat sponzora (Wallace Steinberg), jenž byl ochoten investovat miliony dolarů do nejistého vývoje léku

14 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání již v době, kdy Adams nastoupil do ProScriptu, byly známy některé inhibitory proteazomu, nebyly však dost specifické a inhibovaly i jiné proteiny než proteazom Adams proto nejprve musel vyvinout specifický inhibitor proteazomu, jímž se nakonec stala látka původně označená PS-341 (nejspíše „ProScript 341. pokus“) a později známa jako bortezomib (nyní je podávána pacientům intravenózně jako lék „velcade“) první zmínka ve vědecké literatuře o této látce se objevila na konci roku 1998 – od té doby dodnes je na Web of Science hodně přes 3000 článků, v nichž je slovo „bortezomib“ dodnes se ale přesně neví, proč inhibitory proteazomu zabíjejí rakovinné buňky a zdravým téměř neškodí PS-341, bortezomib, velcade

15 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání Adams Cancer Cell 2004

16 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání Borissenko & Groll Chemical Reviews 2007

17 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání Vývoj bortezomibu do roku 1997 bylo ukázáno, že bortezomib potlačuje rakovinu plic v myších, dále testy v NCI potvrdily jeho protinádorovou aktivitu a zvláště silný účinek proti mnohočetnému myelomu, konečně také byl plánován první klinický test na lidech (dotovaný University of North Carolina), který ukázal, že bortezomib je účinný a nevyvolává vážné vedlejší účinky v roce 1997 umírá ale Wallace Steinberg, který financoval vývoj bortezomibu v ProScriptu, jeho dědicové v úspěch léku nevěřili a ProScript prodali za 2,7 milionů USD jiné firmě, již koupila společnost Millenium Pharmaceuticals – nikoli ovšem kvůli bortezomibu, který se tehdy zdál zcela zanedbatelnou věcí teprve v srpnu 2000 byl použit bortezomib u prvního pacienta s mnohočetným myelomem ve zmíněném klinickém testu

18 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání Neuvěřitelný úspěch léku velcade 47-letá žena dosáhla tehdy pomocí bortezomibu úplného vyléčení, což vedlo Adamse a Andersona (specialista na myelom z Dana-Farber Cancer Institute v Bostonu) k tomu, aby na jedné večeři přesvědčili šéfa Millenia, aby firma financovala klinické testy klíčové pro rychlý úspěch léku byly dvě osy spolupráce: jednak s organizacemi lidí, postižených myelomem (kteří zajistili pacienty), dále s americkým Úřadem pro potraviny a léky (FDA), který měl zájem na tom, aby lék proti do té doby beznadějnému onemocnění, byl co nejdříve povolen a skutečně, 13. května 2003, ještě před dokončením klinických testů, bortezomib byl povolen jako lék třetí volby pro léčbu mnohočetného myelomu v USA

19 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání Velcade dnes od roku 2008 je velcade povolen (v USA) jako lék první volby pro mnohočetný myelom a od roku 2009 pro lymfom plášťových buněk v současnosti probíhají stovky klinických testů velcade proti různým rakovinám a v různých kombinacích léků (ukázalo se např. že velcade nefunguje u rakoviny prsu nebo rakoviny střev, mohl by však fungovat proti různým lymfomům a v kombinaci s jinými léky proti rakovině plic) léčba pomocí velcade stojí asi 30 tisíc USD na jednoho pacienta (což vedlo např. v Británii k dočasnému vyjmutí léku z veřejného zdravotnictví, dokud ho Millenium nezlevnilo), u pacientů se vyvíjí resistence a nemoc se často vrací

20 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání APEX 3. fáze klinických testů

21 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání Další inhibitory proteazomu jen v první čtvrtině roku 2008 Millenium vydělalo na velcade 83,5 milionů USD čistého zisku, přesto je velcade dosud jediný inhibitor proteazomu, používaný v klinice další farmaceutické firmy nicméně vyvinuly a vyvíjejí nové typy inhibitorů proteazomu dnes jsou v klinických testech: carfilzomib (Proteolix Inc.), marizomib (Nereus Pharmaceuticals Inc.) a CEP (Cephalon Inc.) všechny tyto inhibitory zastavují činnost 20S proteazomu, už jsou ale objeveny i první inhibitory ostatních částí proteazomu (báze, víka…)

22 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání Proteazom a NF-κB původně se myslelo (a dodnes je to rozšířený názor), že hlavní důvod, proč rakovinné buňky umírají po zastavení proteazomu (samozřejmě: nikdy nezastavíte všechny proteazomy v buňce a buňka se bude vždy bránit syntézou nových proteazomů) spočívá v tom, že inhibicí proteazomu dojde také k inhibici NF- κB dráhy, na níž rakovinné buňky závisí (a zdravé nikoli) nedávno se ale ukázalo, že v buňkách mnohočetného myelomu bortezomib tuto dráhu aktivuje a že pokud se přidá k bortezomibu silný inhibitor NF-κB, smrtící účinek bortezomibu se zvětší proč se tedy vůbec uvažovalo o tom, že by bortezomib měl inhibiovat tuto signální dráhu?

23 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání

24 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání Blood 2009

25 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání Co je tedy příčinou účinku bortezomibu? inhibice proteazomu je zásah, který ovlivňuje téměř všechny proteiny, čili dochází ke spuštění mnoha drah a v různých rakovinách tento účinek může být různý – v zásadě se dnes rozeznávají 4 základní odpovědi na danou otázku 1. zamezení degradace regulátorů buněčného cyklu (rakovinné buňky jako neustále se dělící jsou na buněčném cyklu velmi závislé) 2. spuštění proapoptotických stimulů, např. hromaděním proteinu p53 3. aktivace transkripčních faktorů, které spouštějí expresi genů, zodpovědných za smrt rakovinné buňky 4. neustálá syntéza nových proteinů (kvůli dělení) vyžaduje zdroj aminokyselin z degradovaných proteinů

26 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání

27 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání

28 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání Starý lék proti alkoholismu: antabus na začátku 90. let byly látky odvozené od dithiokarbamátů považovány za agens, která ovlivňují imunitu, a proto byly, a to dosti úspěšně, použity v klinických testech proti AIDS a rakovině – širší klinické testy proti AIDS ovšem selhaly (proč?) a zájem o dithiokarbamáty opadl, když se ukázalo, že s imunitou nemají nic společného látkou odvozenou od dithiokarbámtů je starý lék proti alkoholismu disulfiram (prodávaný jako antabus) v roce 2004 vyšel článek v Molecular Cancer Therapy, který ukázal, že když pacient s obrovskou metastází melanomu v játrech užíval antabus a zinek, nádor zmizel a pacient žil v plné kvalitě života (chodil do práce) další min. 55 měsíců

29 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání

30 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání Brar et al. Molecular Cancer Therapeutics 2004

31 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání

32 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání Co stojí za účinkem antabusu? mezitím vyšla spousta článků, jež ukazují, že komplexy právě dithiokarbamátů s mědí nebo zinkem jsou silné inhibitory proteazomu a zabíjejí selektivně rakovinné buňky dnes probíhají klinické testy antabusu + mědi v Utahu na pacientech s jakoukoli metastází do jater (výsledky nejsou dosud samozřejmě známy), stále se však nezná přesný mechanismus, jímž by mohly komplexy vznikající v krvi pacientů inhibovat proteazom ve spolupráci s výzkumníky z Detroitu jsme zjistili, že tyto komplexy nejsou schopny inhibovat purifikovaný 20S proteazom, nicméně inhibují 26S proteazom v buňkách rakoviny prsu

33 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání

34 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání Ambroggio et al. PLoS Biology 2004

35 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání Problém starých léků základní výhodou starých léků pro nové použití (v našem případě lék proti alkoholismu může být i lékem proti rakovině) je to, že jsou levné a snadno dostupné zásadní problém je ovšem v tom, že do takových látek nebude nikdo investovat, protože nejsou patentovatelné a nejde na nich vydělat přitom klinické testy (1. fáze testů antabusu – tj. ta nejlevnější, na několika pacientech – je nyní financována University of Utah) stojí desítky/stovky milionů USD problém se stává v posledních letech stále palčivější, protože mnoho lidí si více a více uvědomuje, že mezi látkami, jež už nelze patentovat, je mnoho takových, které by mohly být velmi účinnými a levnými léky

36 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání

37 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání V tomto článku ze Science 2009 autoři přicházejí s myšlenkou, že jako jsou povinně monitorovány negativní vedlejší účinky léků, je třeba vytvořit i systém, monitorující pozitivní vedlejší účinky léků – třeba na jiné nemoci, než na které byly předepsány (kolik alkoholiků, beroucích antabus a majících rakovinu, dosáhlo vyléčení své rakoviny?)

38 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání Nature Reviews Drug Discovery June 2011

39 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání Global Cures paní Vidula Sukhtame měla kamarádku Jennifer, která trpěla rakovinou prsu a všechna standardní léčba u ní selhávala – v té době, před tím než Jennifer ve svých 36 letech umřela, Vidula zoufale sháněla alternativní léky, u nichž často její manžel, onkolog na Harvard Medical School v Bostonu, konstatoval, že pro jejich standardní použití v klinice je třeba klinických testů, a ty nikdo neudělá, protože zméněné látky nejsou patentovatelné proto oba manželé založili charitaivní společnost Global Cures, která má shánět peníze od vlád a charit na tyto účely a spustit první klinické testy nepatentovatelných látek pro non-profit účely (tím by se v ideálním případě dosáhlo toho, že by se levné, široce dostupné léky staly léky proti rakovině a snížila by se tak výrazně cena onkologické péče, která je dnes závratná)

40 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání Převzato ze stránek: Společnost Global Cures vznikla v létě 2008.

41 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání Ještě zpět k AIDS ačkoli tedy dithiokarbamáty nemají výrazný vliv na imunitu, jak jsme si řekli, jejich úspěch v klinických testech proti AIDS (publikovaný v časopisech Lancet a JAMA, což jsou v medicíně jedny z nejprestižnějších časopisů) a stejně tak jejich pozdější selhání jsou faktem, který si žádá vysvětlení mnoho vědeckých studií ukazuje na to, že inhibitory proteazomu mohou být dobrými léky proti AIDS – to by mohlo vysvětlit úspěšné výsledky dithiokarbamátové terapie neúspěch lze vysvětlit tím, že v pozdějších testech měli pacienti méně zinku nebo mědi v potravě, protože bez nich nemohou v těle vzniknout komplexy kovů inhibující proteazom tuto hypotézu lze ověřit novými klinickými testy, v nichž se použije antabus + měď jako nyní v Utahu

42 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání


Stáhnout ppt "Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Investice do rozvoje vzdělávání Inovace studia molekulární."

Podobné prezentace


Reklamy Google