Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Autonomní (vegetativní) nervový systém 2016. ORGÁNY NERVOVÝ SYSTÉM CNSPERIFERNÍ N.S. AFERENTNÍ ČÁST EFERENTNÍ ČÁST KOSTERNÍ SVAL SYMPATIKUS PARASYMPATIKUS.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Autonomní (vegetativní) nervový systém 2016. ORGÁNY NERVOVÝ SYSTÉM CNSPERIFERNÍ N.S. AFERENTNÍ ČÁST EFERENTNÍ ČÁST KOSTERNÍ SVAL SYMPATIKUS PARASYMPATIKUS."— Transkript prezentace:

1 Autonomní (vegetativní) nervový systém 2016

2 ORGÁNY NERVOVÝ SYSTÉM CNSPERIFERNÍ N.S. AFERENTNÍ ČÁST EFERENTNÍ ČÁST KOSTERNÍ SVAL SYMPATIKUS PARASYMPATIKUS SOMATICKÝ N.S. AFERENTNÍ ČÁST EFERENTNÍ ČÁST (motorická) VEGETATIVNÍ N.S.

3 ANS - obecně Funkce bez kontroly vůlí Sympatická a parasympatická část – Většinou protichůdná akce ve tkáních Srdce, GIT – Výjimky - Slinné žlázy, metabolické funkce – Orgány pouze se sympatickou inervací dřeň nadledvin, ledviny, pilomotorické svaly, potní žlázy Sympatikus – “útěk obrana” – ergotrofický – mobilizace energie – Aktivace jako celek Parasympatikus – “Odpočinek zažívání” – trofotrofický – ukládání energie – Selektivní aktivace dle tkání – vetšinou dominuje GIT – Pl. myentericus (Auerbachi) pl. submucosus (Meisneri) – Částečně autonomní – lokální stimulace

4 postganglionic neurons may innervate more than one organ postganglionic neurons are not branched, but are directed to a specific organ

5 Anatomie Eferentní část: sympatikus x parasympatikus pre- x postgangliová vlákna Aferentní neurony – carotic sinus, oblouk aorty...

6 Eferentní neurony vegetativního systému Mozkový kmen nebo mícha buněčné tělo neuronu Gangliový přenašeč Neuroefektorový přenašeč Pregangliový neuron Postgangliový neuron 1 2 Efektorový orgán ganglion Eferentní neurony pregangliové buněčná těla umístěna v CNS vystupují z mozkového kmene nebo míchy končí v gangliích myelinizovaná postgangliové těla vláken umístěna v gangliích končí v efektorových orgánech nemyelinizovaná často tvoří rozsáhlé pleteně (plexy) → překrývání oblastí inervovaných z určitého segmentu (přerušení vegetativní inervace nemusí vést ke ztrátě funkce) somatické motorické nervy – jediný motoneuron

7 Anatomie

8 Vegetativní nervový systém eferentní neurony Parasympatický systém – pregangliová vlákna opouští prodlouženou míchu s hlavovými nervy (III, VII, IX a X) a v křížové oblasti (2. až 4. segment) – ganglia obvykle umístěna v blízkosti např. ganglion ciliare, ganglion submandibulare, některá ganglia v pánevní pleteni nebo přímo v orgánech Sympatický systém – pregangliová vlákna vystupují z postranních rohů míšních předními míšními kořeny – hrudní - bederní buněčná těla axonů umístěna v šedé hmotě hrudní a bederní části páteřní míchy – pregangliová vlákna končí v párových paravertebrálních gangliích nebo nepárových prevertebrálních gangliích (pro viscerální orgány) – postgangliová vlákna končí v inervovaných orgánech – krátká pregangliová vlákna a dlouhá postgangliová vlákna opačně u parasympatiku – pregangliová vlákna v kontaktu s gangliovými buňkami několika sympatickými ganglií Enterický systém

9 Funkce VNS

10

11 Stimulace  1 v srdci

12 Oko

13 Funkce VNS

14 Neurotransmitery VNS

15

16 Regulace

17 Regulace přenosu vzruchu Presynaptická modulace heteroreceptory - mediátory z okolních neuronů – Ach vs NA – se obvykle tlumí navzájem (NO, ATP atd.) – AT1 rec – AGII zvyšuje sekreci NoA...ACEI autoreceptory –  2 -receptory

18 Regulace přenosu vzruchu Postsynaptická modulace – kotransmitery – ATP, neuropeptid Y Denervační hypersenzitivita – up-regulace - zmnožení postsynaptických receptorů Např. b-lytika, a2mimetika, deprese - antidepresiva Desenzitizace – internalizace – down-regulace - snížení počtu receptorů při zvýšené stimulaci např. nadbytek dopaminu u nemocných se schizofrenií – změna struktury receptoru např. účinek depolarizujících myorelaxancií

19 Non-noradrenergní non-cholinergní transmittery Modifikují efekt primárních transmitterů (Ach, Noa) – jako kotransmittery - tj. uvolněny do synaptické štěrbiny společně s primárním mediátorem nebo jako – Jako primární transmitery na samostatných synapsích. postgangliové neurony – NoA - ATP, neuropeptid Y (potencuje vasokonstrikci) – Ach - vazoaktivní intestinální peptid VIP, a NO, – Mění permeabilitu Ca 2+ a K + kanálů preganglivé neurony – substance P, serotonin, GABA a dopamin.

20 Parasympathetic Sympathetic Rapidresponse Intermediateresponse Slowresponse Tissue response VIP VIP NO NO ACh ACh NPY NPY NA NA ATP ATP + (according to Rang HP, Dale MM et al.: Pharmacology, 2003) The main contransmitters at postganglionic parasympathetic and sympathetic neurons

21 Cholinomimetika Aktivují M a N receptory – Přímá – nepřímá

22 Cholinergní transmise Receptor Type Lacation M1M1 Parietal cells, CNS M2M2 Heart M3M3 Glands, smooth muscle, endothelium M4M4 Eye, CNS M5M5 CNS NMNM Neuromuscular End plate NMNM Ganglion receptor Receptor Type G protein Postreceptor Mechanisms M1M1 GqGq  IP 3, DAG cascade M2M2 GiGi  cAMP production M3M3 GqGq  IP 3, DAG cascade M4M4 GiGi  cAMP M5M5 GqGq  IP 3, DAG cascade NMNM NoneNa + /K + inflow NMNM NoneNa, K inflow

23 Cholinergní transmise 1. syntéza a ukládání ACh – syntetizován v nervových zakončení z acetyl-CoA (tvořen v mitochondriích) a cholinu (aktivně transportován přes membránu) pomocí cholinacetyltransferasy transport cholinu lze inhibovat hemicholiniem – ACh aktivně transportován do zásobních vezikul inhibice pomocí vesamikolu 2. uvolnění ACh – ukotvení vezikul k terminální membráně, vstup Ca2+ do cytoplazmy nervového zakončení → fúze membrány vezikul se synaptickou membránou → otevření póru a uvolnění uskladněného ACh do synaptické štěrbiny na základě akčního potenciálu inhibice uvolňování pomocí botulotoxinu 3. ukončení účinku ACh – metabolismus pomocí enzymu acetylcholinesterasy v synaptické štěrbině uvolnění cholinu (zpětně recyklován) a krátkodobá acetylace enzymu, který se rychle spontánně hydrolyzuje

24 M 1, M 3 a (M 5 ) receptory aktivují G protein a stimulují fosfolipasu C → uvolňuje sekundární posly DAG a IP 3 → zvyšuje se nitrobuněčná koncentrace Ca 2+ a dochází k excitačním projevům – DAG moduluje aktivaci kalcium senzitivní PKC – IP 3 vede k k uvolnění Ca 2+ z nitrobuněčných zásob → aktivace kalcium dependentní protein kinasy M 2 (a M 4 ) receptory snižují aktivitu adenylylcyklasy → konverze ATP na cAMP M 2 receptory aktivace draslíkových kanálů v srdci → zvýšený vstup draslíku přes membránu kardiomyocytu → hyperpolarizace a stabilizace membrány nervového zakončení Muskarinové receptory - GPCR

25 Regulace kontrakce hladkého svalu MLCK – myosin light chain kinase MLCP – myosin light chain phosphatase

26 Nikotinové receptory spřažené s iontovým kanálem – selektivní pro Na+ a K+ – agonisté vedou k otevření kanálu → vstup Na+ do buněk vede k excitačnímu postsynaptickému potenciálu → depolarizace membrány sympatických a parasympatických ganglií nebo nervosvalové ploténky Přímo působící cholinomimetika Mechanismus účinku

27

28 Přímá cholinomimetika Alkaloidy – rozpustné v tucích – penetrace po lokálním podání Nikotin, lobelin, pilokarpin Exkrece ledvinami – acidifikace moče urychluje eliminaci Muskarin – kvartérní – nižší BAV po per os podání

29 DrugStructureReceptor specificityHydrolysis by AChE Clinical uses Musc Nic Acetylcholine +++ None Carbachol None Methacholine None Bethanechol Bladder* and GI hypotonia Muscarine None + Pilocarpine Glaucoma Oxotremorine None (according to Rang HP, Dale MM et al.: Pharmacology, 2003) Muscarinic agonists

30 1. Oko – kontrakce sfinkteru duhovky – mióza – kontrakce vláken m. ciliaris – akomodace do blízka, – usnadnění odtoku nitrokomorové vody snížení nitroočního tlaku Přímo působící cholinomimetika účinky

31 Srdce - aktivace M2 receptorů snížení aktivity sympatiku vliv na SA uzel, AV uzel a srdeční síně – negativně chronotropní - zpomalení srdeční frekvence, SA uzel – negativně dromotropní - zpomalení rychlosti vedení, síně a AV uzel – negativní inotropní účinek - snížení síly kontrakce síně a slabě komory minimálně efektivní dávky ACh: vasodilatace ze sníženého krevního tlaku doprovázena reflexním zvýšením srdeční frekvence (reflektorická aktivace sympatiku) vyšší dávky ACh: bradykardie, snížení vedení v AV uzlu, hypotenze minimální přímý účinek na hladké svalstvo cév – není přítomna cholinergní inervace s výjimkou koronárního řečiště – M3 receptory na endotelových buňkách – parasympatomimetika uvolňují NO z endotelových buněk → aktivace guanylylcyklasy a zvýšení cGMP vede k relaxaci Cholinomimetika – KV systém

32

33 Katzung 2011

34 3. Respirační systém – M3 receptory – kontrakce hladkého svalu bronchů (bronchokonstrikce) – stimulace žlázové sekrece v průdušnicích a bronších oba účinky se mohou vyvolat symptomy astmatu Přímo působící cholinomimetika účinky

35 4. Gastrointestinální trakt – především M3 receptory – zvýšení sekreční aktivity slinné žlázy výrazně kyselá sekrece v žaludku středně stimulována méně ovlivněna sekrece pankreatu a intestinálních žláz – zvýšená peristaltická aktivita a relaxace většiny sfinkterů Přímo působící cholinomimetika účinky

36 5. Urogenitální trakt – M3 receptory – stimulace detrusoru močového měchýře – relaxace svalů trigona a sfinkterů močového měchýře → usnadnění močení – děloha není výrazněna ovlivněna 6. Různé sekreční žlázy – stimulace sekrece termoregulačních Přímo působící cholinomimetika účinky

37 7. CNS – obsahuje muskarinové (převaha v mozku) a nikotinové (převaha v míše) receptory – komplexní stimulační účinek – nikotin zlepšení nálady, ostražitost, návyk vysoké koncentrace - třes, zvracení, stimulace dýchacího centra >> křeče, kóma Přímo působící cholinomimetika účinky

38 8. Periferní nervový systém vegetativní ganglia důležitá pro nikotinový účinek nikotin – větší afinita k neuronálním N N než muskulárním nikotinovým receptorům – stejný účinek na parasympatických a sympatických gangliích úvodní projevy jsou často současnou odpovědí obou systémů – kardiovaskulární systém účinek je hlavně sympatomimetický (vasokonstrikce) – GIT a GU převážně parasympatomimetický nauzea, zvracení, průjem, močení Přímo působící cholinomimetika účinky

39 10. Neuromuskulární ploténka – Fascikulace samovolné záškuby svalových vláken) a svalový spasmus – depolarizující látky Které nejsou rychle hydrolyzovány (stejně jako nikotin) způsobují rychlý rozvoj depolarizační blokády – pokud není membrána repolarizována manifestuje se paralýza kosterního svalstva Přímo působící cholinomimetika účinky

40 M-účinky Kardiotropní vliv cholinomimetik závisí na rovnováze mezi účinkem zprostředkovaným M receptory (bradykardie) a reflexem zprostředkovaným baroreceptory (tachykardie) reagujícími na pokles TK.

41 N-účinky Závisí na převládající inervaci daného orgánu. Cévy (arterioly) – inervovány zejména sympatikem, – stimulace N receptorů v gangliích vede k aktivaci α1 – zvýšení TK Srdce (síně) a GIT – Převládá parasympatikus, dráždění N receptorů ganglií - aktivace M receptorů – Bradykardie - udržování klidové frekvence 60-80/min a zvýšení peristaltiky v GIT.

42 N-účinky neuromuskulární ploténka – kontrakce příčně pruhovaného svalu - N receptory – při extenzivní stimulaci až k záškubům a křečím příčně pruhovaného svalu – Excesivní stimulace – depolarizační blokáda - paralýza CNS – Stimulace až excitace

43 Klinické použití přímých agonistů Pilocarpin – eye gel – therapy of glaucoma with closed angle Carbachol – intraocular administration – to induce complete miosis for intraocular surgery – effect lasts 24 hours – AE: systemic parasympatomimetic effect caution in patients with heart failure, GIT a GU spasms betanechol – GIT - not registered in CR

44 Nepřímá cholinomimetika inhibují acetylcholinesterázu (ACHE) – Váží se na ACHE a podléhají rychlé hydrolýze – Alkoholová část se z enzymu rychle uvolňuje kyselá část zůstává vázána déle. – Dokud se zbytek molekuly z enzymu neuvolní, působí jako inhibitor (I) – zvyšují koncentraci ACH v blízkosti cholinergních receptorů Neselektivní stimulace M a N

45 Nepřímá cholinomimetika reverzibilní (hod) x ireverzibilní (dny-týdny) – Ireverzibilní kovalentní vazba Délka blokády určuje trvání účinku – Reverzibilní dáno T 1/2 léčiva

46 Action of anticholinesterase drugs Action of anticholinesterase drugs Reversible anticholinesterase Irreversible anticholinesterase Active enzyme N O O N+N+N+N+ Neostigmine N N HO COO - N N O N O O N+N+N+N+ Histidine Catylyticsite Anionicsite Serine Glutamate Carbamyl transfered to serine ― OH N N N O O COO - Carbamyl-serinehydrolysed(slow) N N O P HO OPr OPr OPr OPrHO F Dyflos Phosphorylatedenzyme No spontaneous hydrolysis COO - HO N N+N+N+N+ Pralidoxime OPr OPr P HO N N N N+N+N+N+ HO O Reactivation OPr OP PrO N N+N+N+N+ Phosphate transferred to ―NOH Enzymereactivated OH (according to Rang HP, Dale MM et al.: Pharmacology, 2003)

47 alkoholy s kvarterní aminoskupinou – edrofonium estery kyseliny karbamové (karbamáty) – s terciární aminoskupinou - fysostigmin – s kvarterní aminoskupinou - neostigmin, pyridostigmin organické deriváty kyseliny fosforečné (organofosfáty) – echothiofát – insekticidy - parathion, malathion – nervové plyny - soman, sarin, tabun, VX látka Inhibitory acetylcholinesterasy

48 Kvarterní karbamáty – relativně nerozpustné v lipidech špatná absorpce ze spojivkového vaku, GIT, plic i přes kůži zanedbatelná distribuce do CNS – s výjimkou fysostigminu (terciární amin) – dobře absorbuje ze všech míst, distribuuje do CNS, více toxických účinků – metabolismus nespecifickými esterasami nebo cholinesterasami vliv na trvání účinku Nepřímo působící cholinomimetika absorpce, distribuce a metabolismus

49 Nepřímá cholinomimetika - reverzibilní Organofosfáty EchothiofátM,N Vyšší rozpustnost v tucích trvání účinku 2-7 dny ParathionM,N Vysoká rozpustnost v tucích trvání účinku 7-30 dnů

50 Organofosfátové inhibitory acetylcholinesterasy – výjimka echothiofát – 2-7 dnů – částečně až vysoce rozpustné v tucích velmi dobře absorbovány přes kůži, z plic, GIT a spojivkového vaku – relativně málo stabilní ve vodě limitace jejich poločasu v životním prostředí (používá se jako insekticidy) – distribuce do všech částí těla, včetně CNS – insekticidy (parathion, malathion a další) proléčiva - aktivace v těle konverzí na kyslíkové analogy – malathion na malaoxon, parathion na paraoxon malathion je rychle metabolizován na neaktivní metabolit v ptácích a savcích, nikoliv u hmyzu a ryb Nepřímo působící cholinomimetika absorpce, distribuce a metabolismus

51 Nepřímá cholinomimetika – ireverzibilní - organofosfáty Kovalentně se vážou s ACHE organofosfáty, tj. estery kyseliny fosforečné E + PX  EPX  EP zpočátku vzniklý komplex organofosfát – ACHE (EPX) má reverzibilní charakter, – enzym může být regenerován – desítky sekund pak aging AGING – Dealkylace – další propojení s ACHE – Regenerace nemožná

52 Nepřímá cholinomimetika - ireverzibilní Využití pro farmakoterapii spíše vzácnější: – u glaukomu (echothiofát), a např. scabies (malathion). Důležitá toxikologie – častěji se užívají jako pesticidy (prostředky proti hlodavcům), insekticidy (proti hmyzu) a herbicidy (proti plevelům). bojové chemické prostředky – tabun, sarin, soman, VX – nervově paralytické látky

53 Intoxikace organofosfáty probíhá ve dvou fázích 1. fáze bezprostředně po zasažení se projevuje – nikotinovými zmatenost, halucinace, svalový třes, až křeče poté paralýza smrt udušením – i muskarinovými účinky - DUMPELS dyspnoe, porucha akomodace, průjem, hypersekrece – Závažnost příznaků závisí na stupni inhibice ACHE. Silná intoxikace se projeví při inhibici více než 70% enzymu. 2. fáze – nastává o 1-2 týdny později – podstatou je degenerace nervů a chabá paréza svalů – prognóza je špatná.

54 Léčba intoxikace organofosfáty v časné fázi podání reaktivátorů acetylcholinesterázy (desítky sec) – pralidoxim, trimedoxin – Reaktivátor se naváže na fosforylovanou část molekuly enzymu a vede k rozpojení komplexu za plné regenerace enzymu. symptomatická – atropin proti M účinkům ve vysokých dávkách. – PANPAL – benaktyzin (antichol. úč.), trihexyfenidyl a pyridostigmin – diazepam - křeče – fysostigmin – kompetitivní ochrana

55 Oko léčba glaukomu – ke snížení nitroočního tlaku pomocí kontrakce ciliárního tělesa a usnadněného odtoku komorové tekutiny – přímý agonisté - pilokarpin, karbachol – inhibitory AChE - fysostigmin, echothiofát – u chronického glaukomu do značné míry nahrazeny topickými β blokátory a deriváty prostaglandinu – u akutního glaukomu s uzavřeným úhlem iniciální léčba před korekční chirurgií - kombinace přímého muskarinového agonisty a inhibitoru acetylcholinesterasy (pilokarpin a fysostigmin) akomodační esotropie – strabismus způsobený akomodační chybou u hypermetropického oka u malých dětí Cholinomimetika klinické použití

56 Gastrointestinální a močový trakt snížení aktivity hladkého svalstva bez obstrukce – pooperační ileus atonie nebo paralýza žaludku nebo střev po chirurgickém zákroku neostigmin, bethanechol – vrozený megakolon – paralytická retence moči pooperační nebo poporodní nebo v důsledku sekundárního poranění míchy nebo nemoci = neurogenní močový měchýř bethanechol, neostigmin – refluxní ezofagitida pro zvýšení tonu dolního jícnového svěrače bethanechol perorálně zvýšení sekrece slin – pilokarpin, cevimelin Cholinomimetika klinické použití

57 Nervosvalová ploténka myasthenia gravis – autoimunologické onemocnění postihující nervosvalovou ploténku kosterního svalstva protilátky proti NM receptorům, zkrácení jejich životnosti) – ptóza, diplopie, obtíže při mluvení a polykání, slabost v končetinách, může zasáhnout všechny svaly – inhibitory acetylcholinesterasy v kombinaci s imunosupresivy kortikoidy, cyklosporin, azathioprin, popř. plasmaferesou edrofonium k diagnóze myasthenie – k odlišení myasthenické krize od cholinergní krize u pacientů s tímto onemocněním ukončení účinku nedepolarizujících periferních myorelaxancií na konci chirurgické anestézie – neostigmin, edrofonium Cholinomimetika klinické použití

58 Intoxikace parasympatolytika intoxikace atropinem – mydriáza, tachykardie, poruchy řeči a polykání, retence moči, únava, bolesti hlavy, hypertermie, ve vyšších dávkách poruchy vědomí, halucinace, delirium a kóma – potenciálně letální u dětí (spíše náhodná otrava) předávkování s tricyklickými antidepresivy fysostigmin – prostupuje do CNS – antagonizování blokády centrálních i periferních muskarinových účinků – nebezpečné centrální účinky → používá se pouze u hospitalizovaných pacientů s nebezpečně zvýšenou tělesnou teplotou a supraventrikulární tachykardií Cholinomimetika klinické použití

59 5. Centrální nervový systém léčba Alzheimerovy nemoci prototypová látka – takrin (není používán z důvodu hepatotoxicity) – donepezil, galantamin a rivastigmin více selektivní inhibitory acetylcholinesterasy zpomalení progrese nemoci, nikoliv její zastavení NÚ – hlavně GIT Cholinomimetika klinické použití

60 CholinomimetikaKlinické použití Přímo působící agonisté Bethanechol Postoperační a neurogenní ileus Retence moči KarbacholGlaukom PilokarpinSjöngrenův syndrom (pro zvýšení sekrece) Glaukom Nepřímo působící agonisté EdrofoniumAntagonizování účinků kompetitivních myorelaxancií Diagnóza myasthenia gravis NeostigminPooperační atonie GIT a močových cest Ukončení účinků nedepolarizujících periferních myorelaxancií Léčba myasthenia gravis PyridostigminLéčba myasthenia gravis FysostigminGlaukom Léčba intoxikace atropinem nebo látkami s antimuskarinovým působením EchothiofátGlaukom Rivastigmin Galantamin Donepezil Alzheimerova nemoc

61 Nežádoucí účinky přímých cholinomimetik podle afinity k receptorům excitace M receptorů – stimulace CNS, mióza, akomodace do blízka, – dyspnoe (bronchokonstrikce, hypersekrece bronchiálních žlaz), – průjem (hypermotilita a hypersekrece v GIT), – sklon k hypotenzi (vazodilatace), bradykardie excitace N receptorů – CNS v nízkých koncentracích – stimulační účinky ve vyšších koncentracích – generalizované křeče, útlum CNS, kóma a zástava dechu – svalové záškuby/křeče - paralýza – zvýšení TK – při vysokých dávkách inhibitorů AChE – bradykardie, pokles MSV - hypotenze

62 Otrava houbami Muskarinový syndrom – Houby: Vláknice, strmělky – Toxin – muskarin – Latence < 2 hodiny – Sy – aktivace parasympatiku Hlavně žlázy – slznění, slinění pocení, mióza …. – Th: výplach žaludku, atropin Inocybe geophylla − Vláknice zemní Clitocybe rivulosa − Strmělka potůčková

63 Otrava houbami Psylocibinový syndrom – Houby: lysohlávka – Toxin – psilocybin, psilocin – Latence < 2 hodiny – Sy – halucinace – Th: sedace, diazepam Psilocybe bohemica − Lysohlávka česká

64 Otrava houbami Syndrom mykoatropinový- neurotoxický (muskarinový) – Houby: muchomůrka červená a tygrovaná – Toxin – muscimol, kyselina ibotenová – Latence < 3 hodiny – Sy – zpočátku muskarinové poté anticholinergní jako atropin – Th: žaludeční výplach, aktivní uhlí, symptomatická terapie, Amanita muscaria − Muchomůrka červená Amanita muscaria − Muchomůrka červená

65 Otrava houbami Syndrom faloidní-hepatorenální – Houby: muchomůrka zelená a jarní – Toxin – amatoxiny (termostabilní cyklické oktapeptidy) amanitin a phaloidín – Latence – 6-24 hodin – Hromadí se v hepatocytech - v buňkách se váží na RNA polymerázu- zastaví proteosyntézu – Th: zvracení, výplach žaludku, masivní dávky carbo animalis, hemodialýza, silibin…až transplantacejated Muchomůrka jarní Amanita phalloides − Muchomůrka zelená

66 – méně významná než chronická forma spojená s kouřením fatální dávka nikotinu - 40 mg – množství ve dvou cigaretách; část nikotinu se zničí spálením nebo unikne vedlejším kouřem), – nikotin používá jako insekticid – nikotin se relativně rychle metabolizuje a exkretuje – pro přežití důležité první 4 h CNS - křeče, potenciálně ke kóma a zástavě dechu – Možná depolarizační blokáda a paralýzu dýchacích svalů – hypertenze a srdeční arytmie terapie – stimulace M receptorů - atropin – centrální stimulace - parenterálně antikonvulsiva (diazepam) – neuromuskulární blokáda - potřeba mechanické ventilace Nikotin – akutní toxicita

67 Chronická toxicita nikotinu zvýšené riziko vaskulárních onemocnění – včetně náhlé srdeční smrti vředová choroba – vysoký výskyt recidiv u kuřáků nikotinová léčba k odvykání kouření – žvýkačky, transdermální náplasti, nosní sprej

68 Anticholinergika, parasympatolytika

69 Rozdělení – Kompetitivní antagonisté – dle afinity vůči M a N receptorům. Parasympatolytika, antimuskarinika – látky blokující jenom M receptor (např. atropin) cholinolytika – látky ovlivňující jak M, tak i N receptory (např. látky s kvartérním dusíkem v molekule) Ganglioplegika – blokátory NN receptorů – trimetafan, hexamethonium receptory sympatických a parasympatických ganglií) Blokátory na nervosvalové ploténce – blokátory NM receptorů v kosterním svalu – periferní myorelaxancia

70

71 Dle jejich selektivity k M receptorům – neselektivní (všechny podtypy M receptorů) – selektivní (M 1 -M 4 receptor) Dle jejich původu – přírodní atropin – alkaloid s terciární aminoskupinou, ester kyseliny tropové – Atropa belladonna (Rulík zlomocný) a Datura stramonium (Durman obecný) skopolamin (hyoscin) – alkaloid s terciární aminoskupinou v Hyosciamus niger (Blín černý) – semisyntetické a syntetické Parasympatolytika klasifikace

72 Terciární aminy – homatropin, cyklopentolát, tropikamid,...oxybutynin, darifenacin, solifenadin, propiverin, tolterodin,...biperiden, procyklidin – účinek na oko i CNS (antihistaminika, neuroleptika, antidepresiva) Kvarterní aminy – ipratropium, tioproprium, butylskopolamin, trospium, otilonium – více periferních účinků a méně CNS účinků Antimuskarinika semisyntetické a syntetické deriváty kyselina tropová baze

73 Otilonium bromide Scopolamine N-butyl bromide Atropine Pitofenone (ALGIFEN) Tropicamide Tolterodine tartrate Fenpiverinium Trospium Solifenacin Ipratropium

74 Atropin a terciární aminy – relativně rozpustné v tucích – dobrá absorpce z GIT a dalšími membránami (ze spojivkového vaku) – skopolamin ve vhodném vehikulu se vstřebává přes kůži (transdermální podání) Kvarterní aminy – nízká rozpustnost v tucích snaha o snížení centrálních účinků vyvolaných terciárními aminy za současného zvýšení terapeutického účinku – pouze 10-30% perorálně podané dávky je absorbováno z GIT preference parenterálního podání Antimuskarinika farmakokinetika - absorpce

75 Terciární aminy – široce distribuovány do celého těla – signifikantní hladiny v CNS během min může limitovat dávku podanou pro navození požadovaného periferního účinku schopnost pronikat do oka přes spojivkovou sliznici (při lokální podání) skopolamin je rychle a ve velkém rozsahu distribuován do CNS – výraznější CNS účinky v porovnání s ostatními antimuskariniky (již v nízkých dávkách) Kvarterní aminy – téměř nepronikají do oka a CNS relativně bez CNS účinků (při nízkých dávkách) Antimuskarinika farmakokinetika - distribuce

76 Atropin – eliminace probíhá ve dvou fázích t1/2 v rychlé fázi je cca 2 h t1/2 v pomalé fázi je cca 13 h – trvání účinku cca 4-8 h – 50 % z podané dávky je eliminováno v nezměněné podobě močí, částečně metabolickou přeměnou v játrech Parasympatický účinek rychle klesá – ve všech orgánech s výjimkou oka – účinek na duhovku a ciliární sval přetrvává 72 h anebo déle (atropin) Ostatní zástupci – eliminace močí v podobě metabolitů Antimuskarinika farmakokinetika - metabolismus a exkrece

77 Účinky parasympatolytik v závislosti na podané dávce – různá citlivost jednotlivých tkání. Nejcitlivější – k atropinu - slinné, bronchiální a potní žlázy. Nejméně citlivá – sekrece HCl parietálními buňkami žaludeční sliznice. Hladká svalovina a srdce jsou svou citlivostí uprostřed.

78 Účinky parasympatolytik/použití CNS: – antiemeticky u kinetóz Skopolamin - poruchy vestibulárního aparátu Sedace - v toxických dávkách dochází naopak k excitaci CNS. – Nižší dávky neklid, hyperreaktivita.....halucinace koma Atropin stimuluje CNS od nízkých dávek !!! – Parkinsonova nemoc potlačení třesu – biperiden atd. SA a AV uzel Nízké dávky atropinu bradykardie - stimulace vagových center v míše, – Tachykardie Farmakologická dávka - přímým antimuskarinový účinek bez vlivu na TK

79 Basal ganglia

80 Účinky parasympatolytik/použití cévy – arteriální krevní tlak neovlivněn většina odporových cév bez přímé cholinergní inervace Výrazné antinikotinové účinky kvartérních – ortostatická hypotenze – blokáda vasodilatace dilatace koronárních tepen způsobená parasympatickou stimulací vasodilatace v krevním řečišti zásobující kosterní svalstvo způsobená sympatickými cholinergními nervy vasodilatace vyvolaná endotelovými muskarinovými receptory (M3) – při toxických dávkách - vasodilatace kožních cév, zejména v horní části těla

81 Účinky parasympatolytik Oko: – Mydriáza blokáda m. sphincter pupillae – převládne aktivita m. dilatator pupillae CAVE - nebezpečné u Pc s glaukomem - možnost vyvolání akutního glaukomatózního záchvatu (viz dále) – Cykloplegie paralýza m. ciliaris oko ztrácí schopnost akomodovat na blízko, vidění se stává neostré. – Snížení sekrece slz Pc vnímá jako „suché oči“

82 Účinky parasympatolytik Dýchací systém – Bronchodilatace, Snížení sekrece – Ind.astma, CHOPN, prevence laryngospasmu před celkovou anestezii Termoregulace – atropin významně potlačuje pocení – U dospělých osob zvýšení tělesné teploty pouze u po vysokých dávkách – U dětí „atropinová horečka“ může již po dávkách nižších.

83 Účinky parasympatolytik GIT – snížení motility GIT – M 3 - obstipace Relaxace stěn – Vyprazdňování žaludku je zpomaleno – Intestinal transit time prodloužen. Zvýšení tonu sfinkterů Obnovení peristaltiky za 1-3 dny. – žaludeční sekrece – M 1 potlačena až vlivem vyšších dávek

84 Účinky parasympatolytik - atropin

85 Intoxikace atropinem periferní účinky – suchost kůže a sliznic, tachykardie, mydriáza a cyklopegie – Kůže je příznačně teplá, suchá a šarlatově červená. – Zvýšená tělesná teplota Výrazná stimulace až excitace CNS – halucinace, obluzenost, křeče až koma Terapie je symptomatická – prevence šoku, proti křečím diazepam

86 1. Onemocnění CNS Vestibulární poruchy - kinetózy – Skopolamin blok vagového reflexu i centrálního cholinergního účinku parenterálně, orálně, transdermálně běžně používané dávky způsobují sucho v ústech a sedaci Parkinsonova choroba – biperiden, procyklidin, benzatropin – léčba extrapyramidových nežádoucích účinků některých psychofarmak chlorpromazin, haloperidol – doplňková léčba u některých pacientů – NÚ – typicky parasympatolytické Antimuskarinika klinické použití

87 2. Oftalmologie – přesné měření refrakčních vad u nespolupracujících pacientů paralýza ciliárního svalu (cykloplegie) krátkodobé vyřazení schopnosti zaostřit nablízko (akomodace) – oftalmoskopické vyšetření očního pozadí diagnostická mydriáza topicky v podobě očních kapek nebo mastí terciární aminoskupina zajišťuje dobrou penetraci při aplikaci do spojivkového vaku – atropin (> 72 h), homatropin (24 h), cyklopentolát (2-12 h) a tropikamid (0,5-4 h) – prevence vzniku synechií (adhezí) při uveitidě a iritidě terapeutická mydriáza homatropin (dlouhopůsobící, 24 h) Antimuskarinika klinické použití

88 Indikace parasympato- a cholinolytik Bronchy terapie astma bronchiale a CHOBPN – Inhalační podání – malé systémové NÚ – Pomalý systémový průnik - rychlý mtb – bronchodilatace a snížení sekrece v bronchiálním systému – SAMA - ipratropium, oxytropium, – LAMA – thiotropium, aclidinium – menší pravděpodobnost vyvolání tachykardie a srdečních arytmií u citlivých pacientů (v porovnání s β agonisty - ICHS premedikace před narkózou – prevence stimulace n.vagus – pro nebezpečí laryngospasmu, bronchospasmu, bronchiální hypersekrece a následné pooperační atelektázy. – vzniká riziko retence moče, střevní hypomotility, arytmie

89 4. Kardiovaskulární onemocnění parenterálně atropin – léčba symptomatické bradykardie u akutního infarktu myokardu (vasovagový atak) - výhodnější než katecholaminy a srdeční zástava z aktivace vagového reflexu předávkování s digoxinem nebo β blokátory orálně ipratropium – léčba bradykardií před implantací pacemakeru Nadměrné pocení Antimuskarinika klinické použití

90 Indikace parasympato- a cholinolytik GIT – léčba peptického vředu Málo účinná – nutné vyšší dávky Antimuskarinové NÚ pirenzepin – M1-selektivní – spasmolytika GIT/GUS především kvarterní amoniové báze – i N N receptory butylskopolamin, Fenpiverin(ium) - parenterálně - koliky ucholelithiazy, urolithiázy. – Společně s pitofenonem/kodeinem Otilonium – kapky, tablety – dráždivý tračník – Hypermotilita u průjmu, hypertonie atropin s difenoxylátem

91 6. Onemocnění močového systému léčbě hyperaktivního močového měchýře – oxybutynin selektivní k M 3 receptoru při spasmech močového měchýře po urologických operacích (prostatektomii) snížení samovolnému močení u pacientů s neurologickým onemocněním – trospium (neselektivní antagonista) – darifenacin a solifenacin (větší selektivita k M 3 receptorům než oxybutynin) – tolterodin a fesoterodin (M 3 selektivní antagonista, při inkontinenci moči) – propiverin u urolitiázy k potlačení bolestivých spasmů hladkého svalstva močovodu způsobených přítomností kamene Antimuskarinika klinické použití

92 Indikace parasympato- a cholinolytik Otravy inhibitory ACHE - organofosfáty – Atropin ve vysokých dávkách 1-2 mg i.v. po 5-15 min. dokud se neobjeví známky antimuskarinového účinku (sucho v ústech, mióza). Viz také oximy.

93 Vystupňované projevy blokády parasympatiku v závislosti na podané dávce – časté nežádoucí účinky – sucho v ústech, zácpa, retence moči a rozmazané vidění – nepredikovatelné účinky – CNS a kardiovaskulární účinky – atropin celkem bezpečný lék u dospělých intoxikace atropinem – sucho v ústech, mydriáza, tachykardie, horká a zarudlá kůže, neklid, dezorientace, delirium, halucinace, kóma děti, zvláště malé děti jsou velmi citlivý k hypertermii navozené atropinem (potenciálně letální) symptomatická léčba intoxikace – kontrola teploty (antipyretika, ochlazování studenou lázní, obklady ledem) a při křečích diazepam, udržení vitálních funkcí – intoxikace s kvarterními parasympatolytiky spojená se všemi příznaky periferní blokády parasympatiku, omezené nebo žádné centrální účinky atropinu – projevy blokády ve vegetativních gangliích - významná ortostatická hypotenze (blok posturálních reflexů) – léčba s kvarterními cholinesterasovými inhibitory (např. neostigmin), kontrola hypotenze pomocí α sympatomimetik (fenylefrin) Antimuskarinika nežádoucí účinky

94 Kontraindikace parasympato- a cholinolytik Glaukom – zejména typ s uzavřeným úhlem. Hypertrofie prostaty – zesílené nebezpečí retence moče) paralytický ileus, obstipace

95 Anticholinergní farmaka s účinky antimuskarinovými a antinikotinovými v GITu a GUS působí spazmolyticky – na veškerou hladkou svalovinu včetně sfinkterů butylbromid skopolaminu, oxyfenonium,, otilonium, ipratropium, trospium,

96 Anticholinergní farmaka indikována k symptomatologické léčbě bolesti – vycházející z hypertonie (koliky), hyperkineze nebo dyskineze hladké svaloviny GIT. Samostatně nebo spasmoanalgetické směsy – společně s analgetiky a dalšími spazmolytiky ze skupiny papaverinu – pitofenon + fenpiverin - SPASMOPAN – pitofenon + fenpiverin + metamizol - ALGIFEN

97 Intoxikace anticholinergiky Akcentace periferních anti.M účinků – Minimální ovlivnění CNS. Účinky antinikotinové – mohou se projevit ortostatickou hypotenzí. Léčba – Symptomatická – life support – Neostigmin - inhibitor ACHE s kvarterním dusíkem – Zvládnutí hypotenze může vyžadovat sympatomimetikum např. fenylefrin.


Stáhnout ppt "Autonomní (vegetativní) nervový systém 2016. ORGÁNY NERVOVÝ SYSTÉM CNSPERIFERNÍ N.S. AFERENTNÍ ČÁST EFERENTNÍ ČÁST KOSTERNÍ SVAL SYMPATIKUS PARASYMPATIKUS."

Podobné prezentace


Reklamy Google