Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Antidepressiva  další léčiva užívaná při léčbě afektivních poruch Doc. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Ústav farmakologie LFHK UK 2014.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Antidepressiva  další léčiva užívaná při léčbě afektivních poruch Doc. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Ústav farmakologie LFHK UK 2014."— Transkript prezentace:

1 Antidepressiva  další léčiva užívaná při léčbě afektivních poruch Doc. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Ústav farmakologie LFHK UK 2014

2 Definice Afektivní poruchy – duševní choroby charakterizované patologickými změnami nálady 1.Unipolarní poruchy Deprese – patologicky pokleslá nálada  celoživotní prevalence klinické deprese 10-17% Mánie – patologicky povznesená nálada and zvýšená psychomotorická aktivita  velmi řídký výskyt 2.Bipolarní poruchy (manio-depresivní porucha) – „cyklické změny nálady“ Manická fáze (event. hypomanie) střídá depresivní perioda prevalence 1-5% Celoživotní onemocnění Silnější genetický základ

3 Deprese Duševní onemocnění s příznaky patologické změny nálady jako:  Pokleslá nálada, ztráta zájmu o okolí, neschopnost radovat se, sebeobviňování a nízkého sebevědomí, poruchy spánku a chuti k jídlu a neschopnost koncentrace (modifikovaná WHO def.) Klíčové příznaky jsou kritérii pro diagnózu  5 či více následujících symptomů přítomných celý den nebo většinu dne po dobu alespoň 2 týdnů  Přinejmenším jedním příznakem je (1) pokleslá nálada or (2) ztráta zájmu o okolní svět/schopnosti radovat se  Další příznaky Pocity bezvýchodnosti, viny a méněcennosti Signifikantní změny tělesné hmotnosti Poruchy spánku Psychomotorická aktivita patologicky zvýšená nebo snížená, zvýšená únava a ztráta energie Zhoršená schopnost koncentrace a nerozhodnost Suicidální myšlenky a tendence

4 Co je/není depresivní porucha Nejedná se o běžné triviální krátkodobé zhoršení nálady Nejedná se o osobní slabost Nelze ji překonat pouhou vůlí Bez odborné léčby deprese trvá týdny, měsíce či roky a těžce zdravotně i sociálně postihuje pacienta

5 Neurobiologické teorie deprese Monoaminová teorie (1965)  deficit noradrenergní, dopaminergní a serotoninergní transmise v CNS  Pro svědčí: Farmakologické účinky antidepresiv (TCA, MAOI…) Výskyt deprese při dlouhodobém užití reserpinu jako antihypertenziva  Proti svědčí: Některé látky zvyšující koncentrace monoaminů jsou zcela nevhodné pro léčbu deprese (např. kokain, amfetaminy) Antidepresiva - rychlé změny neurotransmiterů, ale velmi pomalý nástup účinku „Receptorová teorie“  Hl. problém = patologická up-regulace post-synaptických NA, D a 5HT receptorů a změny v jejich citlivosti  Antidepresivní léčba zvyšuje množství monoaminových neurotransmiterů v CNS → postupná normalizace receptorové density/sensitivity Dokonalé poznání patogeneze chybí

6 Léčba deprese Farmakoterapie  Tricyklická antidepresiva (TCA)  Inhibitory monoaminooxidasy (IMAO)  Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) „Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors“  Další a atypická antidepresiva Inhibitory zpět. vychytávání Serotoninu a Noradrenaline (SNRI) Inhibitory zpět. vychytávání Noradrenalinu a Dopaminu (NDRI) Inhibitory zpět. vychytávání Noradrenalinu (NaRI) Antagonisté serotoninových receptorů/inhibitory vychytávání serotoninu (SARI) Noradrenergních a specificky serotoninergní antidepresiva (NaSSA) Nefarmakologická léčba  Psychoterapie, fototerapie, elektrokonvulsivní terapie (ECT)

7 Poznámky k farmakoterapii AD Klíčový význam u všech závažnějších forem deprese Jedna z alternativ u mírných forem Trvání léčby (léčba akutní fáze – do remise a udržovací-profylaktická) Dlouhodobost – prevence relapsů, které jsou jinak velmi časté cca 6-9 měsíců (optimálně rok) po remisi 1. epizody i celoživotně při opak. relapsech s komplikacemi Důležité udržet compliance (bývá problém!) Typické šance na odpověď na léčbu 1. antidepresivem  až 66% - pozitivní klinická odpověď  až 40% - dosažení remise (průměrně za 6 týdnů) Léčba se hodnotí po 3-4 týdnech od zahájení Výměna AD při absenci odpovědi po 4-6 týdnech od zahájení  Kombinace jen po selhání alespoň 2 pokusů o monoterapii Zvyšování dávky nemusí vést k zvýšení účinku Možná augmentace léčby  + atypická antipsychotika, Li + nebo buspiron

8 Syndrom z vysazení závratě, bolesti hlavy, noční můry, nesoustředěnost, podrážděnost agresivita, parestézie,ataxie, třes, nauzea, průjem, symptomy chřipky většinou mírný průběh, ale může být nepříjemný po dlouhodobé léčbě vyššími dávkami nástup 1-7dní po vysazení, mizí po nasazení do 24h TCA, SSRI, venlafaxin, IMAO, … T 1/2 -hraje roli (delší T 1/2 a aktivní metabolity – nižší riziko!) Prevence syndromu z vysazení - snižování dávek v horizontu týdnů, prodloužení intervalu (ob den) Nejedná se o lékovou závislost !

9 Chemická struktura - 3 cykly (název) → značně lipofilní lč. Původně vyvíjena jako antipsychotika (1949) Mechanismus účinku:  Blokáda reuptake noradrenalinu (NA) a serotoninu (5-HT) Kompetitivní inhibice specifických transportérů (NET a SERT)  NET vs. SERT ovlivnění se může u lč. mírně lišit  Dopaminová neurotransmise je ovlivněna podstatně méně  Většina TCA blokuje i receptory H 1 -receptor,  -receptory, M-receptory V CNS in na perifierii! Tricyklická antidepresiva (TCAs) imipramin

10 TCA - léčiva imipramin (modelové léčivo)  desimipramin Demethylovaná forma, také aktivní metabolit amitriptylin  nortriptylin Demethylovaná forma, také aktivní metabolit dosulepin – vyvinut v ČR Základní účinek je podobný u všech látek skupiny Liší se přidruženými účinky a nežádoucími účinky

11 Farmakokinetika Podání p.o. – rychlá absorpce, ale extenzivní first pass effect  nízká a proměnlivá BAV Silná vazba na plazmat. proteiny (90-95% vaznost). Vázány jsou i ve tkáních + široká distribuce (vys. lipofilita)  Velmi vysoké hodnoty Vd (při intoxikaci - dialýza neúčinná). Metabolismus  játra CYP450, N-demethylace a další  většina metabolitů jsou farmakologicky aktivní  CYP450 polymorfismus !  Glukuronidace  metabolity vyloučené močí. Poločasy eliminace  Obecně dlouhé ( T 1/2 =10-80h).  Starší pacienti i více – riziko kumulace.

12 Nežádoucí účinky TCA jsou velmi účinná antidepresiva Problém – řada nežádoucích účinků  Anticholinergní („atropine-like“, M-blokáda) Sucho v ústech, rozmazané vidění - neschopnost akomodace, zácpa, retence moče (více u amitriptylinu, méně u imipraminu) Palpitace, tachykardie  Posturální (ortostatická) hypotenze + reflexní tachykardie  -blokáda (častější ve stáří)  Sedace, ospalost, obtíže s koncentrací (amitriptylin, H 1 -blokáda)  Sexuální dysfunkce (10-20% pacientů, ztráta libida, erektilní dysfunkce)  Zvýšení tělesné hmotnosti – asi nejvíce ze všech AD  Syndrom z vysazení  Méně vhodné – u starších pacientů  KI - glaukom, ileózní stavy, vysoké riziko suicidy bez hospitalizace  Možné problémy s compliance?!

13 Toxicita TCA – akutní intoxikace Velmi nebezpečná komplikace Pozor na suicidální tendence jako součást onemocnění Nízký TI - snadné dosažení toxicity (6-násobek běžné dávky) Cílové orgány CNS a srdce (vyžadují léčbu na JIP)  arytmie – různé a velmi časté tachykardie (blok M 2 receptorů), extrasystoly, prodloužení QRS a QT. Může nastat fibrilace komor a náhlá smrt  CNS Nejdříve excitace, halucinace a delirantní stavy s křečemi Koma a respirační deprese může následovat (anticholinergní účinky). Léčba - diazepam (křeče), fyzostigmin – kontroverzní užití, empiricky infuze bikarbonátu Prevence:  Edukace pacienta – latence účinku není selhání léčby  Terapie současné anxiety/agitace  Preskripce omezeného množství TCA  hospitalizace vysoce rizikových pacientů

14 Inhibitory monoaminooxidasy (IMAO) První deriváty (iproniazid aj.) byly původně vyvíjeny jako antituberkulotika - obměnou isoniazidu (1950s). Mechanismus účinku:  Inhibice MAO v neuronech CNS = snížená degradace monoaminů Antidepresivní účinek je spojen s MAO-A isoformou enzymu → zvýšená dostupnost monoaminů pro neurotransmisi a spontánní výlev do synaptické štěrbiny Na rozdíl od většiny ostatních antidepresiv mají určité psychotropní účinky i u nedepresivních subjektů (riziko abusu)  Aktivující účinky, euforie + excitace Vhodné pro léčbu atypických depresivních poruch

15 IMAO Ireversibilní neselektivní léčiva (starší hydrazidy) dlouhodobá inhibice přetrvává (až 1-2 týdny) i po eliminaci léčiva  fenelzin  tranylcypromin Reversibilní inhibitory MAO-A (RIMA) Moklobemid (selektivita a reversibilita inhibice ) Ireversibilní vs. RIMA  Zásadní rozdíl ve spektru nežádoucích účinků Pozn. MAO-B zodpovídá zejména za rozklad dopaminu - IMAO-B (e.g. selegiline) se proto neužívají k léčbě deprese, ale Parkinsonovy choroby (deficit dopaminergní neurotransmise).

16 Nežádoucí účinky a toxicita Posturalní hypotenze (až u 1/3 pacientů) Stimulační účinky na CNS – tremor, excitace, insomnie, křeče při předávkování. Vzestup těl. hmotnosti (zvýšená chuť k jídlu) Syndrom z vysazení – kognitivní poruchy Těžká hepatotoxicita  Řídce u hydrazidových IMAO

17 Interakce s potravou Zásadní problém starších ireversibilních léčiv Ale neplatí pro novějších RIMA lč. jako moklobemid Tyraminová („cheese and wine“) reakce  Některé potraviny obsahují značné množství tyraminu (přírodní nepřímé sympatomimetikum tvořené při fermentaci  Tyramin je normálně odbouráván MAO ve střevě a v játrech.  Při léčbě IMAO je odbourávání inhibováno  BAV tyraminu je podstatně vyšší zakončeních sympatiku jsou přítomny větší zásoby NA (IMAO účinek) V zakončeních sympatiku jsou přítomny větší zásoby NA (IMAO účinek)  náhlý masivní výlev noradrenalinu navozený tyraminem  Hypertenzní krize s těžkými bolestmi hlavy a potenciálně krvácení do mozku  Preventivní opatření – restrikce potravin jako zrající sýry, pivo, víno, jogurty, nanány etc. Riziko je minimální u novějších RIMA (opatření nejsou nutná).

18 Interakce IMAO s dalšími léčivy Hypertenze & hypertenzní krize  TCA „wash-out“ perioda (2 týdny) při převedení pacienta na TCA po IMAO.  Nižší riziko u RIMA.  levodopa (prekursor katecholaminů), sympatomimetika Serotoninový syndrom  při kombinaci s SSRI, TCA a opioidy jako např. pethidinem  zmatenost, agitace a excitace, třes, hyperpyrexie, profuzní pocení, nausea, průjmy, poruchy spánku

19 Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) Modernější a bezpečnější skupina antidepresiv  1. léčivo fluoxetin Mechanismus účinku:  Selektivní inhibice vychytávání 5-HT (serotoninu) Inhibice transportéru SERT zajišťující reuptake  postupné změny density a/nebo sensitivity  5HT autoreceptorů (5-HT 1A )  postsynaptických receptorů (5-HT 2A ) AD 1. volby v primární péči (v ambulanci PL) a u seniorů Relativně bezpečné v graviditě (krom paroxetinu) Další indikace SSRI  Úzkostné poruchy (viz přehled léčiv užívaných u úzkostných poruch)  bulimia nervosa, gambling…

20 SSRI – vybraná léčiva Fluoxetin Sertralin Citalopram Escitalopram (S-enantiomer) Fluvoxamin Paroxetin

21 Farmakokinetika Dobrá absorpce po p.o. podání Významná metabolizace v játrech  CYP D6 a 2C19 isoformy  polymorfismus  interindividuální variabilita v klin. odpovědi (lze vyšetřit genotypizací na „čipu“)  Aktivní metabolity (např. fluoxetin) Dlouhé poločasy eliminace  fluoxetin (T 1/2 =50h) + aktivní metabolit (T 1/2 =240h)  Krátké u paroxetinu, fluvoxaminu Interakce léčiv:  inhibice CYP450 (2D6 a 3A4) – více fluoxetin, minimálně citalopram  Vyšší plazmatické koncentrace současně podaných léčiv TCA, benzodiazepinů, zolpidemu, kodeinu atd. warfarinu, ASA,  -blokátorů, kalciových blokátorů, statinů

22 Nežádoucí účinky Lepší profil než u předchozích antidepresiv  většinou mírné a nezávažné! GIT – nauzea, zvracení, křeče v břiše, zrychlená peristaltika, průjem  relativně častější NÚ, více na začátku – mohou být přechodné  vyšší riziko u vyšší dávek?! Úzkost / agitace na počátku léčby (přechodná afektivní tenze) Vnitřní neklid (akathisie) Bolesti hlavy Sexuální dysfce ( 30-50%) pacientů, nižší libido, problémy s orgasmem Insomnie a únava Hyponatrémie – Syndrom of Inapropriate ADH release Syndrom z vysazení  kratší poločas AD = vyšší riziko – paroxetin, nejméně u fluoxetinu Serotoninový syndrom - při intoxikacích nebo interakcích

23 Další a atypická antidepresiva I Inhibitory zpětného vychytávání Serotoninu a Noradrenaline (SNRI)  Venlafaxin Farmakodynamika podobná TCA, převládá účinek na 5-HT Lepší profil nežádoucích účinků (selektivita!) Velmi účinná, lepší výsledky než SSRI Nežádoucí účinky:  nauzea, vertigo (z počátku relativně časté, možnost tolerance),  hypertenze (účinek NA), manické reakce Užití: deprese, deprese s úzkostnou komponentou, úzkostné poruchy, neuropatická bolest Inhibitory zpětného vychytávání Noradrenalinu a Dopaminu (NDRI)  bupropion CNS aktivační účinek (bez sedace), Indikace: těžší formy deprese + odvykání kouření. NÚ: insomnie, excitace, neklid, velmi zvýšené riziko epileptických záchvatů Inhibitory zpětného vychytávání Noradrenalinu (NaRI)  spíše aktivační účinky  reboxetin (t.č. neregistrován), maprotilin (tetracyklické AD blízké TCA – někdy ozn. jako 2. generace)

24 Další a atypická antidepresiva Antagonisté serotoninových receptorů/inhibitory vychytávání serotoninu (SARI)  u deprese s úzkostí a insomnií  trazodon – mírná inhibice SERT, blok postsynapt. 5HT 2A sedativní účinky – blok H1 and  1 and  2 NÚ – hypotenze, závratě, somnolence Noradrenergní/Specificky Serotoninergní Antidepresiva (NaSSA)  mirtazapin Zvyšuje NA a 5-HT neurotransmisi Blokádou autoreceptorů (např α 2 ) Nízké 5-HT NÚ – blokuje též postsynaptic 5-HT receptory Další  Hypericum perforatum (Třezalka tečkovaná) Standardizované extrakty obsahující řadu aktivních komponent  Hyperforin je např. IMAO Klinická účinnost a tolerabilita byla prokázána u lehčích a středních forem deprese (srovnatelný účinek jako TCA) Ale – indukuje CYP450 (riziko interakcí např. snižuje účinek cyklosporinu – došlo k rejekci transplantátu) Nekombinovat se standardními antidepresivy (TCA, SSRI…)

25 Serotoninový syndrom Při intoxikacích nebo při interakcích léčiv jako:  SSRI, IMAO, TCA, venlafaxin, nefazodon, pethidin, tramadol  Léčiva inhibují metabolismus SSRI (erytromycin…) Zvýšená stimulace serotoninových receptorů Symptomy  Psychické změny: anxieta, zmatenost, hypomanie, agitace  Neurologické: tremor, myoklonus, hyperreflexie, ataxia  GIT: nauzea, zvracení  Kardiovaskulární: hypertenze tachykardie  Horečka, pocení! Léčba  benzodiazepiny (lorazepam), podpůrná péče  5-HT blokátory (methysergid, cyproheptadine) a propranolol

26 Terapie bipolarní poruchy Hlavní cíl: eliminovat cyklické změny nálady, zajistit adherenci k terapii, zlepšit psychosoc. funcionalitu Léčba akutní epizody  Manické – atypická antipsychotika (olanzapin, quetiapinem)  Depresivní – úloha antidepresiv sporná (možný přesmyk do mánie, či akcelerace cyklení), doporučeny – Li, lamotrigin, quetiapinem „MOOD STABILIZERS“ = Stabilizátory nálady Lithium Valproát Karbamazepin Lamotrigin Pomocná léčiva (antidepresiva, benzodiazepiny,antipsychotika)

27 Lithium Od r – profylaktická léčba pro stabilizaci nálady u bipolární poruchy (hl. Li 2 CO 3 ) Účinná u 60-80% pacientů s mánií a hypománií. Účinek nastupuje až za 10 dnů a plná profylaxe až za 0,5-1 rok Akutní manická fáze vyžaduje podání antipsychotik Mechanismus účinku  Zůstává nejasný  Předpokládají se změny v druhých poslech (hl. IP3 a zřejmě i cAMP). Farmakokinetika P.o. podání (  1g/den, rychlá téměř kompletní absorpce) distribuce – extracelulární, postupně akumulace v buňkách různých tkání Eliminace – 95% v moči (T 1/2 = 20-24h)  Při náhlém vysazení pomalá 2. fáze exkrece /1-2 týdny/ = eliminace z intracelulárního kompartmentu  Pouze 20% Li + filtrovaného GF je vyloučeno = (80% Li + je reabsorbováno)

28 Lithium – toxicita a nežádoucí účinky Akutní intoxikace - symptomy:  GIT: zvracení, profuzní průjem  CNS: zmatenost, tremor, ataxie, křeče, koma.  Srdce: arytmie, hypotenze Bohužel zde není specifické antidotum  podpůrná léčba Toxicita dlouhodobé léčby  Renální toxicita – snížení schopnosti ledvin zakoncentrovat moče urine is decreased Nežádoucí účinky : polyurie a polydipsie, zvýšení tělesné hmotnosti, GIT obtíže (zvracení, nausea, dyspepsie), alopecie Lékové interakce: thiazidy  zvýšená reabsorpce Li!  intoxikace  TDM – pro dosažení účinku při minimálních rizicích Účinky korelují mnohem lépe s plazmat. koncentracemi než s dávkou Rozsah cílových plazmatických koncentrací je úzký:  mmol/L (nad 1.5 mmol/L – toxické účinky


Stáhnout ppt "Antidepressiva  další léčiva užívaná při léčbě afektivních poruch Doc. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Ústav farmakologie LFHK UK 2014."

Podobné prezentace


Reklamy Google