Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Látky ovlivňující sympatikus a ganglia Sympatomimetika Laho T.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Látky ovlivňující sympatikus a ganglia Sympatomimetika Laho T."— Transkript prezentace:

1 Látky ovlivňující sympatikus a ganglia Sympatomimetika Laho T.

2 Úloha sympatiku okamžité reakce organismu na nebezpečí Fight or Flight response mobilizuje zásoby energie inhibuje proces trávení odvádí krev z trávicí soustavy a z kůže zvyšuje perfuzi kosterní a srdeční svalovinou dilatuje bronchioly,zvyšuje alveolární výměnu plynů zvyšuje celkový výkon srdce dilatuje zornice Co aktivuje sympatikus ? emoce hypoglykémie pokles krevního tlaku feochromocytom léky

3

4

5 VÝZNAM HYPERAKTIVITY SYMPATIKU stres spolu s dalšími RF (tělesná inaktivita, nadměrný přísun kalorií atd.)-zvýšená stimulace ANS center v hypotalamu porucha rovnováhy S a P význam u KVS Přenos do periferie 1. osa hypotalamo-hypofyzární 2. osa katecholaminová 3. osa sympatikus-renin-angiotenzin II SNS působí  presoricky, antidiureticky a antinatriureticky  zmenšuje průsvit cév, zvyšuje PCR a tímTK  zvýšení tepové frekvence a kontraktility srdeční Vede ke vzniku  hypertrofie levé komory srdeční, hypertrofie stěn cév a glomerulů  snížená schopnost organizmu vychytávat glukózu tj. inzulinová rezistence

6

7 Anatomie Eferentní část: sympatikus x parasympatikus pre- x postgangliová vlákna Aferentní neurony – carotic sinus, oblouk aorty

8 Působení na orgány (S) SRDCE HLADKÉ SVALSTVO CÉV PLÍCE GIT - UROGENITÁLNÍ TRAKT m.detrusor - relaxace(  2 ) sfinkter -kontrakce(  1 ) relaxace,  motilita(  2,  2 ) svěrače - kontrakce(  1 ),relaxace(  2 ) sekrece trávicí trubice - inhibice(  2 ) OKO -  nitroočního tlaku m.dilatator pupilae - mydriasa(  1 ) m.ciliaris - akomodace na dálku(  2 ) ŽLÁZY – slabá stimulace slinné - sekrece(  1 ) slzné - slabá stimulace Děloha - relaxace(  2 ) Mužské pohlavní orgány - ejakulace(  1 ) JÁTRA Tukové buňky

9 Anatomie

10 Adrenergní synapse

11 Odstraňování NOR ze synapt. štěrbiny Významná úloha zpětného vychytávání – reuptake, uptake 1 – podléhá mu až 90 % uvolněného NOR – syntéza katecholaminů je složitější než u ACh – NOR je proto „recyklován“ (na rozdíl od ACh) – v presynaptickém zakončení část NOR je degradována MAO-A a část uskladněna do vezikul V synaptické štěrbině nejsou štěpící enzymy – MAO i KOMT jsou lokalizované jen intracelulárně

12 Autoregulace výdeje NOR samotným neurotransmiterem (NOR) Aktivace presynaptických α 2 receptorů – aktivace Gi-proteinů → snížení aktivity adenylátcyklázy → ↓cAMP → ↓ PKA→ ↓ fosforylace Ca2+ kanálů→ ↓ vstup Ca 2+ → inhibice exocytózy – aktivace Go-proteinů → otevření K+ kanálů → hyperpolarizace membrány → inhibice exocytózy Inhibice výdeje NOR Presynaptické β receptory – význam neujasněný

13 Aktivace presynaptických α 2 receptorů

14 Biodegradace katecholaminů Úloha monoaminooxidázy (MAO) a katechol-O- methyltransferázy (KOMT) MAO – intracelulární lokalizace – vázaná na povrch mitochondriální membrány – mimo neurony též v játrech a ve střevě – 2 isoformy – obě metabolizují NOR a Dopamin MAO-A - substrátová preference - 5HT – cíl pro antidepresiva (I-MAO-A) MAO-B - substrátová preference pro fenylalkylaminy – cíl pro antiparkinsonika (I-MAO-B) KOMT – v neuronech i dalších tkání – uplatňuje se zejména po „uptake 2“ do extraneuronálních tkání – inhibitory = antiparkinsonika

15 Biodegradace katecholaminů MAO – vede k deaminaci katecholaminů v součinnosti s aldehyd-dehydrogenázou vzniká karboxylová kyselina KOMT – vede ke vzniku methylovaných produktů na katecholové OH skupině Konečné produkty degradace – kyselina vanilmandlová VMA, kys. 3-methoxy-4-hydroxymandlová – kyselina homovanilová (konečný produkt degradace dopaminu) v CNS – jejich stanovení v moči umožňuje kvantifikaci periferního a centrálního uvolňování a produkce katecholaminů (např. dg. feochromocytomu)

16 Receptory katecholaminů Receptory spřažené s G-proteinem – využívají specifické druhé posly α-receptory – α 1 a α 2 podtyp – afinita: noradrenalin > adrenalin > isoprenalin – IP3/DAG β-receptory – β 1, β 2 a β 3 podtyp – afinita: isoprenalin > adrenalin > noradrenalin – cAMP

17 ReceptorTkáňúčinek 11 Většina vaskulární hladké svaloviny, děloha, sfinktery m. měchýře Kontrakce (  cévní rezistence) m.dilatator pupillaeKontrakce (mydriáza) Pilomotorické hladké svalyKontrakce JátraStimulace glykogenolýzy 22 Adrenergní i cholinergní nerv. zakončeníInhibice uvolnění DestičkyStimulace agregace Některé hladké svaly cévKontrakce AdipocytyInhibice lipolýzy  -buňky pankreatu Inhibice uvolnění inzulínu Sympatikus - účinky

18 ReceptorTkáňúčinek 11 Srdce4x pozitivní Juxtaglomerulární buňkyUvolnění reninu 22 Hladké svalyBronchodilatace, vazodilatace kosterních arterií, tokolýza, relaxace detrusoru, snížení motility GIT  -buňky pankreatu Uvolnění inzulínu Hepatocyty (myocyty)Glykogenolýza, glukoneogeneze Kosterní svalySvalový třes (uptake K + ), zvýšení síly kontrakce, Zvýšení svalové hmoty SrdcePozitivně chronotropní a inotropní MastocytySnížení uvolnění histaminu 33 AdipocytyStimulace lipolýzy m. detrusorKontrakce Sympatikus - účinky

19 Indikace sympatomimetik α 1 -sympatomimetika – dekongesce sliznic – přísada k lokálním anestetikům – při hypotenzních stavech – navození mydriázy α 2 -sympatomimetika – hypertenze (hl. centrální účinek) β 1 -sympatomimetika – kardiogenní šok, srdeční zástava – akutní srdeční selhání s nízkým srdečním výdejem – zátěžové testy v kardiologii

20 Indikace sympatomimetik β 2 -sympatomimetika – CHOPN (např. astma) – potlačení předčasného porodu – anafylaktické reakce

21 Sympatomimetika Sympatotropní látky – Všeobecně vyšší selektivita k receptorům než ACH

22 Sympatomimetika přímá - neselektivní Katecholaminy – Adrenalin β α – noradrenalin α β1 – isoprenalin β1 β2 – dopamin D β α1 (závislost na dávce) – dobutamin β1 PK – krátký t 1/2 – MAO, COMT; – hydrofilní - neaktivní per os – neprostupují HEB

23 Sympatomimetika přímá

24 Přímá α, β sympatomimetika

25 Noradrenalin (NOR, norepinefrin) Hlavní přirozený mediátor sympatiku Afinita k receptorům – α 1,2 ˃ β 1 ˃ ˃ ˃ β 2 – na rozdíl od ADR jsou zde β 2 -účinky téměř zanedbatelné – reflexní bradykardie Terapeutické užití – dnes spíše zřídka – hypotenzní stavy (periferně analeptický účinek) šokové stavy (např. septický šok s refrakterní hypotenzí) i.v. podání infuzí - pomalé ukončení, aby nedošlo k hypotenzi – přísada k lokálním anestetikům NÚ – Bradykardie, hypertenze, palpitace, bolesti na hrudi, třes a nevolnost, periferní ischemie

26 Adrenalin (ADR, epinefrin) Zejména stresový hormon (méně neurotransmiter) Afinita k receptorům – β 2 ˃ β 1 ˃ α 1,2 – kardiovaskulární systém a TK nižší dávky – β-účinky (↓PCR a pozitivní účinky na srdce) vyšší dávky – na cévách dominují α 1 -účinky (↑PCR), bifázická odpověď (vasokonstrikce téměř všude krom koronárního a cerebrálního řečiště) Terapeutické užití – kardiostimulans při srdeční zástavě, při kardiogenním šoku, podpora resuscitace (0,01 mg/kg pomalu i.v.) – anafylaktický šok inhibice uvolnění histaminu, bronchodilatace, brání „capilary leak syndromu“, mohutné vasodilataci a rozvoji šoku Adrenalinové pero (EpiPen 300  g) pro autoaplikaci u rizikových pacientů – přísada k lok. anestetikům, dekongesce, bronchospasmus

27 Dopamin Zejména neuromediátor CNS a enterického NS – málo VNS – prekurzor NOR, ADR Afinita k receptorům – D 1/2 ˃ β 1 ˃ α 1,2 – D 1/2 - účinek na KVS: dilatace cév ledvin, koronárního řečiště – kardiovaskulární systém a TK zvyšuje srdeční výdej a zlepšuje/nezhoršuje perfuzi ledvin Nízké „renální“ dávky – neprokázáno zlepšení GF I: – akutní srdeční selhání s nízkým MSV – kardiogenní šok, septický šok + další šok. stavy zejména s oligourií – i.v. infúze NÚ – hypertenze, zvýšení srdeční frekvence – příp. s arytmiemi

28 α 1 – přímá selektivní sympatomimetika Imidazolinové deriváty užívané k dekongesci – lokální užití – více lipofilní a stabilní – nafazolin, oxymetazolin, tetryzolin a xylometazolin – užití – rhinitidy, konjuktivitidy možné kombinace s antihistaminikem, kys. hyaluronovou – nežádoucí účinek rebound hyperémie, atrofie sliznice, suchá rhinitida „sanorinismus“ – vymizení účinku, addikce! u citlivých pacientů – možné ovlivnění systémového TK Další syntetické deriváty – fenylefrin – dekongesce sliznic - systémovém podání v kombinovaných LP k léčbě symptomů nachlazení, lokálně k léčbě hyperémie v oftalmologii… – midodrin – léčba ortostatické hypotenze, v urologie při léčbě inkontinence pro insuficienci sfinkteru, p.o. podání, proléčivo NÚ – piloerekce, hypertenze

29 Klonidin - EX ale prototyp – účinky CNS - na α 2 a imidazolinových receptorech (aktivace I 1 ) – v tzv. rostrální ventrolaterální formace (RVF) prodloužené míchy = vasomotorické centrum – inhibice aktivity sympatiku periferní - α 2 receptory – výsledkem je snížený výdej NOR ze sympatických nerv. zakončení pokles PCR, SF a krevního TK – I dříve - antihypertenzivum a při léčbě závislostí léčba glaukomu (lokálně, inhibice tvorby nitrooční tekutiny?) – NÚ Hypotenze (často ortostatická), sedace, sucho v ústech Rebound hypertenze –při náhlém vysazení, retence Na + α 2 – sympatomimetika

30 α 2 – sympatomimetika - další Moxonidin, rilmenidin – agonisté I 1 -receptorů s mírným α 2 mimetickým vlivem – pokles TK - antihypertenziva – p.o. – distribuce do CNS tizanidin – jako centrálně působící myorelaxans – NÚ – sedace, hypotenze brimonidin – léčba glaukomu, lokálně – snížení tvorby tekutiny

31 α 2 – sympatomimetika - Methyldopa (α–methyldopa) proléčivo – aktivní metabolit - α-methyl-noradrenalin falešný mediátor vzniká v CNS i sympatických nerv. zakončeních vyšší afinita k α 2 -receptorům (inhibice výdeje NOR) nižší afinita k α 1 -receptorům účinek s latencí 2-3h (tvorba aktivního metabolitu) užití při léčbě hypertenze spíše specifické cílové skupiny (diabetici, gravidní ženy) NÚ – CNS – sedace, děsivé sny, deprese, snížení libida – ortostatická hypotenze – GIT – sucho v ústech, zažívací obtíže – poškození jater a poruchy krvetvorby

32 Terapeuticky nepříliš vhodné – bronchodilatace (β 2 účinky) je komplikována zátěží srdce (β 1 ) – kardiotropní účinky β 1 jsou provázeny vasodilatací β 2 Isoprenalin – syntetický agonista na β 1 a β 2 -receptorech – delší účinek – dříve jako kardiostimulans a bronchodilatans Neselektivní β-sympatomimetika

33 Dobutamin – Jen mírné β 2 a α 1 účinky (podíl na klinickém účinku?) – infuzní podání – pozitivní účinky na srdce – podstatně více inotropní, než chronotropní bez tachykardie - důvod neznámý – terapeutické užití akutní srdeční selhání s nízkým SV kardiogenní šok v kardiochirurgii zátěžové testy v kardiologii – NÚ: ↑ TK, bolesti hlavy, palpitace a anginózní bolesti β 1 -selektivní sympatomimetika

34 SABA Krátkodobě působící – fenoterol (p.o., inhal., inf. – i jako tokolytikum) – salbutamol (p.o., inhal.) – terbutalin (jen inh., špatná p.o. BAV) – hexoprenalin LABA - Dlouze působící (T 0,5 až 12 hod) – na noc, lepší BAV – formoterol – salmeterol – prokaterol, klenbuterol β 2 -selektivní sympatomimetika

35 Užití jako bronchodilatancia a tokolytika Potlačeny kardiotropní nežádoucí účinky – selektivita je ale relativní (dávka) – vyšší vnímavost u pacientů se srdečním selháním provázeným up-regulací β 2 -receptorů – tolerance při dlouhodobém podávání vyšších dávek při nutnosti zvyšování dávky – kardiotropní účinky významnější – výhodná kombinace s glukokortikoidy vyšší riziko u pacientů s ICHS, citlivých k arytmiím, užívajících tricyklická antidepresiva – pomalejší metabolismus MAO (ne KOMT) – u astmatu – možná kombinace s ipratropiem či kromoglykátem β 2 -selektivní sympatomimetika

36 β 2 -selektivní sympatomimetika - NÚ u vyšších dávek/citlivých pacientů – palpitace, ischemie myokardu s anginózními bolestmi, nekróza kardiomyocytů – arytmie třes kosterního svalstva, neklid, úzkost, periferní vasodilatace

37 Nepřímá sympatomimetika – Působí neselektivně na  i  receptorech – Potencují účinek přímých sy-mimetik zvyšují depleci katecholaminů ze zakončení – Amfetaminy, tyramin, efedrin snižují reuptake – kokain, antidepresiva - tymoleptika IMAO – IMAOA – moklobemid – antidepresiva – IMAOB – selegilin – antiparkinsonikum COMT – Tolkapon, entakapon - antiparkinsonika

38 Amfetaminy (ATC - N06BA) amfetamin, metamfetamin, MDMA, fentermin (ADIPEX), methylfenidát (RITALIN, CONCERTA) – procházejí hematoencefal. bariérou – Uvolňují katecholaminy ze zakončení – I: Obezita (fentermin), ADHD (methylfenidát) – CNS - doping Zvýšení psychomotorické aktivity, euforie - toxikománie dynamogenní účinek, anorexie, nespavost – NÚ tachykardie, palpitace, hypertenze, prekordiální bolesti tolerance, závislost a abstinenční příznaky – nervozita až psychózy – Intoxikace agresivita, paranoia, křeče – periferní účinky podobné adrenalinu Arytmie, zvýšení tlaku krve

39 Pervitin (metamfetamin) povzbuzující prostředek během II. světové války ADHD (Desoxyn – FDA) ČR (prekurzor pseudoefedrin) Účinky : euforie, bdělost, mizí potřeba spánku, chuti k jídlu, nárůst duševní a fyzické výkonnost symptomy z deplece neurotransmiterů (tzv.dojezd) psychická závislost tolerance, tachyfylaxe tzv. craving

40 Extáze (MDMA) 1910 Merck - lék na hubnutí taneční droga Účinky: zvýšení fyzické aktivity, nárůst empatie, příjemných pocitů a laskavosti nástup účinku po 20 minutách narušuje rovnováhu serotoninového metabolismu v mozku toxická psych.

41 Nepřímá sympatomimetika cathion, kokain, efedrin, tyramin Efedrin, –  i  –agonista + uvolnění noradrenalinu – s.c. – vazomotorický kolaps, narkolepsie, enuresis nocturna – CNS účinky – možnost zneužití pro syntézu metamfetaminu – pseudoefedrin – optický isomer efedrinu - dekongescens Tyramin – Prekurzor katecholaminů – Nízká F pro metabolizmus MAO ve střevě během absorpce – Neselektivní IMAO – zvýšení F – „sýrová reakce“ zrající sýry, víno, pivo, banány (vyšší obsah tyraminu)

42 Kokain Erythroxylon Coca var.Coca (Huanaco) 2 formy - kokainhydrochlorid, crack nazálně (šňupání), intravenózně, perorálně či bukálně (žvýkání, natírání na sliznici úst) báze kokainu se užívá inhalačně (kouření-termostabilita) 30‐200 mg (LD 1,2 g, tolerance 5g) i.v.,inh. nástup v sekundách dobře proniká sliznicemi (vazokonstrikce- zpomalí absorpci) v moči 6 hod degradace hydrolýzou (benzoylekgoninmetylester)

43 Blok reuptake NA s počáteční euforií a s následovanou nespavostí, únavou, depresí, ztrátou apetitu, agresivitou a psychózami – zejména po vyšších dávkách mydriáza (rozšířené zornice) tachykardie (zvýšená frekvence pulzu), hypertenze, CNS - euforie, neklid a nespavost velké dávky letální intoxikace Smrt ochrnutím dýchacího systému nebo následkem srdeční arytmie („kokainový šok“) hypertermie (přehřátí organismu) – fyzická aktivita – vazokonstrikce (snížení možnosti výdeje tepla) – dopaminem zprostředkovaná porucha termoregulace

44 při chronickém působení dochází ke změnám osobnosti, halucinacím podrážděnost, stihoman a agresivita. z jiných medicínských komplikací dlouhodobého abúzu je třeba zmínit možnost vzniku – hypertenze – hypertrofie levé komory srdeční, ischémie vlivem místní vazokonstrikce k atrofie sliznice, ztráta čichu, nekróza nosní přepážky psychická závislost pro silné psychostimulační a euforizující účinky

45

46

47 Indikace sympatomimetik alergické reakce – Adrenalin lék volby u anafylaktického šoku – Současně nutno podat kortikoidy mají permisivní vliv na vazokonstrikční účinek katecholaminů. narkolepsie – Amfetaminy - toxikománie obezita – fentermin, orlistat, ezetimib, (rimonabant, sibutramin)

48 Indikace sympatomimetik oko –  1 -agonisté – fenylefrin místně pro mydriázu nebo dekongesci při jejich iritaci nebo pro alergii. Nevyvolávají cykloplegii. –  2 -mimetika snižují nitrooční tlak uplatňují se v terapii glaukomu astma bronchiale, tokolytika –  2 -mimetika

49 Indikace sympatomimetik hypertenze –  2 - mimetika Jako kardiotonika např. akutní srdeční selhání, některé šokové stavy – Výhodná kombinace  1 - a D 1 -agonistů Zvýšení MSV a dilatace v ledvinách např. kardiogenní šok – vhodná i mírná b2 stimulace – vasodilatace - redukce afterloadu - zvýšení srdečního výdeje – adrenalin

50 Indikace sympatomimetik Vasokonstrikce nebo zvýšení TK –  1 mimetika lokální dekongesce / hemostáza u míšního šoku k udržení TK. Přídatek k lokálním anestetikům – zpomalení absorpce a prodloužení účinku. nevhodné u šokových stavů – zhoršují stávající výraznou vazokonstrikci, ischemizují tkáň – zvýšením cévní rezistence zvyšují afterload a metabolické nároky srdce.

51 Indikace sympatomimetik hrozící předčasný porod –  2 -agonisté (fenoterol, terbutalin) – !!!! stimulující účinky na srdce jsou potenciálně nebezpečné pro matku i plod. inkontinence moče u dětí a ve stáří – Dlouho působící  1 -mimetika např. efedrin Lepší nepřímá – TCA ? – kontrakce sfinkteru močového měchýře, – u mužů rovněž hladkých svalů v prostatě

52 Farmakokinetika a klinické použití vybraných sympatomimetik DrugOral Activity Duration of Action Clinical Applications Catecholamines AdrenalineNoMinutes Anaphylaxis, glaucoma, asthma, to cause vasoconstriction NoradrenalineNoMinutes To cause vasoconstriction in hypotension IsoproterenolPoorMinutes Asthma, antrioventricular block (rare) Dopamine Dobutamine NoMinutes Shock, heart failure Other sympathomimetics Amphetamine, phenmetrazine YesHours Narcolepsy, obesity, attention deficit disorder EphedrineYesHours Asthma (obsolete), urinary incontinence, to cause vasoconstriction in hypotension PhenylephrinePoorHours To cause mydriasis, vasoconstriction, decongestion Albuterol, metaproterenol, terbutaline YesHours To cause decongestion (long action) Oxymetazoline, xylometazoline Topical only Hours To cause vasoconstriction and local anesthesia Cocaine No Minutes- hours

53 Nežádoucí účinky sympatomimetik Kardiovaskulární systém – srdce tachykardie, palpitace, extrasystoly, další arytmie ischemie myokardu – anginózní bolesti nekróza myokardu po vysokých dávkách (ADR, ISO) reflexní bradykardie – cévy hypertenze, bolesti hlavy, periferní ischemie, nekróza v místě podání CNS (zvláště lipofilnější) – pocity úzkosti, strachu, neklidu, nespavost a podrážděnost, psychóze podobné stavy (amfetaminy) Snížení účinku po opakované podávání – tachyfylaxe (nepřímá mimetika), tolerance (např. β 2 -mimetika) Rebound hyperemie – kongesce po odeznění účinku Třes kosterního svalstva

54 Lékové interakce a kontraindikace sympatomimetik Proarytmogenní účinek – při kombinaci s halothanem či kardioaktivními glykosidy Zesílení účinku – při kombinaci s IMAO inhibitory KOMT – při kombinaci s tricyklickými antidepresivy, kokainem inhibice reuptake katecholaminů) riziko hypertenze, arytmií Zvážit aplikaci – u endokrinních onemocnění (diabetes, hyperthyreóza) – u glaukomu

55 SYMPATOLYTIKA

56 Sympatolytika přímá nepřímá αlfa sympatolytikainhibice uvolnění beta sympatolytikamediátorů Adrenoceptor antagonists d i r e c t acting  -blockers  -blockers Nonselective  1 -Selective  2 -Selective Irreversible Reversible  2 -Selective  1 -Selective Nonselective

57 Nepřímo působící sympatolytika Reserpin – alkaloid z rostliny Rauwolfia serpentina – dříve užíván pro neuroleptické účinky (inhibice dostupnosti D v CNS) antihypertenzivní účinky (jako nepřímé sympatolytikum) – mechanismus inhibice transportu dopaminu (ireversibilní) do vezikul v neuronech sympatiku (dlouhodobý účinek) zvýšená degradace MAO a snížená dostupnost NOR pro neurotransmisi→ vasodilatace – dříve v kombinaci jako hypotenzivum NÚ - deprese (snížená NOR a D neurotransmise v CNS) a řada dalších, Parkinsonismus

58 Přímo působící sympatolytika  -sympatolytika Hlavním cílem jsou cévy Neselektivní α-sympatolytika – námelové alkaloidy ergotamin, ergometrin či ergotoxin nejstarší, začátek vývoje – syntetická fentolamin, fenoxybenzamin α 1 -selektivní sympatolytika – novější a mnohem častěji užívaná – prazosin, doxazosin, terazosin α 2 -selektivní sympatolytika – terapeuticky okrajový význam – yohimbin

59 zvrat adrenalinové reakce

60 Přímo působící sympatolytika  -sympatolytika - indikace Hypertenze – nejsou ale léky první volby – především α 1 selektivní antagonisté, dlouze působící – prazosin, doxazosin, terazosin Feochromocytom – při hypertenzi, která onemocnění provází – při prevenci ↑ TK při odstraňování nádoru (fenoxybenzamin, fentolamin spolu s β-blokátory) Benigní hypertrofie prostaty – často užívány – zejména léčiva působící na α 1A a α 1D receptory – tamsulosin, alfuzosin Poruchy periferního prokrvení – angiospazmy, Raynaudova choroba, intoxikace amfetaminy – α 1 sympatolytika, DH deriváty námelových alkaloidů Premedikace před operací – někdy prevence vzniku hypertenzních reakcí

61 Anemická, cyanotická, hyperemická fáze (kontrikce tepének)

62 Neselektivní  -sympatolytika Antagonizují α 1 i α 2 – blok α 1  ↓ cévního tonu, ↑ periferního prokrvení, ↓ TK – léčba často provázená tachykardií blokádou α 2 -receptorů – desinhibovaný výlev NOR → neprojeví se na cévách (α 1 -receptory jsou zablokované), ale na srdci β 1 aktivací baroreflexů (menší význam) výsledkem je zvýšená zátěž myokardu, vyšší nároky na perfuzi a O 2 – riziko ortostatické hypotenze

63 Neselektivní  -sympatolytika Antagonisté α-receptorů – kompetitivní (deriváty imidazolu) Fentolamin - ex, tolazolin - ex – nekompetitivní (ireversibilní) – úč 3-4 dny Fenoxybenzamin - ex – účinnější než námelové alkaloidy – účinek často provázen NÚ hypotenze, tachykardie(!) zčervenání, zduření nosní sliznice Fentolamin – také účinek na 5HT, M a H receptorech – dříve užíván při léčbě hypertenzních krizí lokální nekróza při extravazaci silně vasokonstrikčních sympatomimetik

64 – Afinita k receptorům α 1 je o 2-3 řády vyšší než k α 2 Hlavní účinky – vasodilatace (arteriol i vén, zodpovědné hl. receptory α 1B ) ↓ preloadu i afterloadu ↓ periferní rezistence a pokles TK bez výrazné tachykardie (α 2 -receptory nejsou ovlivněny) bez nežádoucích účinků na lipidémii a glukózovou toleranci – naopak tendence k ↓LDL, ↑HDL, zlepšení glukózové tolerance – relaxace hl. svalstva močového traktu uretry, pouzdra prostaty, hrdla moč. měchýře  usnadnění odtoku moči hl. receptory α 1A a α 1D Terapeutické užití – v kombinované léčbě hypertenze nejsou léčivy první volby do úvodní monoterapie – symptomatická léčba benigní hyperplazie prostaty α 1 -selektivní léčiva

65 S účinkem na cévy i močový trakt – prazosin relativně krátký T 0,5 (cca 4 hod.), podáván 3x denně tč. není registrován žádný LP – doxazosin, terazosin delší poločas T 0,5 (stačí podání 1x denně) metabolismus v játrech na inaktivní metabolity S „uroselektivnějším“ účinkem – alfuzosin, tamsulosin – účinek zejména na α 1A a α 1D -receptory – minimální účinek na kardiovaskulární systém malé riziko ortostatické hypotenze Další léčiva s komplexnějším účinkem – Urapidil (pro léčbu hypertenze) blokáda α 1B -receptorů – pokles PCR a TK (bez tachykardie) CNS účinky – blok 5HT 1A receptorů (podíl na hypotenzivním účinku) α 1 -selektivní léčiva

66 posturální hypotenze – inhibice sympatikem zprostředkované reflexní odpovědi efekt první dávky (krátce po první dávce) – hypotenze, synkopa (až u 50 % pacientů, vzniká tolerance) – léčba zahajována na noc – Málo u urapidilu (komplexnější MÚ) vazodilatace – bolesti hlavy – perimaleolární otoky – zduření nosní sliznice impotence - porucha ejakulace nausea, zvracení močová inkontinence – zejména u žen α 1 -selektivní léčiva - NÚ

67 dobrý vztah struktura-účinek – podobnost v rozvětveném alifatickém řetězci lipofilita léčiv se liší lipofilní – propranolol, metoprolol spíše hydrofilnější – atenolol – lipofilita determinuje přítomnost CNS účinků, míru absorpce ze střeva „first-pass effect“ (více u lipofilních) BAV je proto celkově spíše nízká (většinou 20-50%) význam jaterní biotransformace – CYP2D6 – genetický polymorfismus – interindividuální variabilita úč. – interakce  -sympatolytika β adrenergní blokátory či β-blokátory

68 Kardioselektivita (β 1 selektivita) ISA („intrinsic sympathomimetic activity“) – vnitřní sympatomimetická aktivita – bez ISA = léčivo je čistým antagonistou afinita k receptoru, ale bez vnitřní aktivity neaktivuje receptor – jen jej obsazuje – s ISA = léčivo je parciální agonista afinita k receptoru + vnitřní aktivita (ale nižší než plný agonista!) částečná aktivace receptoru, ale méně něž katecholaminy – tj. relativně jejich účinek snižuje nižší pokles klidové SF a MSV, při námaze ale pokles jako u bez ISA MSA (membránově stabilizující účinek) – nespecifický „chinidin-like“ účinek (blokáda Na + kanálů) – v normálních dávkách patrně malý význam (při předávkování?!) Kombinace s dalšími účinky – s α-blokádou, s β 2 -mimetickým účinkem, antioxidačním uč.  -sympatolytika/β-blokátory - klasifikace

69 Všechna léčiva – kompetitivní antagonisté  -receptorů – blokují účinek agonistů endogenních - noradrenalin, adrenalin exogenních - sympatomimetik s účinkem na β-receptory  Selektivita účinku k podtypům β-receptorů – klinicky užívaná léčiva neovlivňují β 3 -receptory – neselektivní léčiva blokují kromě β 1 i β 2 -receptory β 2 -blokáda je nevýhodná – nepodílí se na účinku a je zdrojem NÚ – kardioselektivní léčiva výhodnější a užívanější β 1 -blokáda není nikdy absolutně selektivní – určitou malou měrou jsou blokovány i β 2 -receptory ISA lepší tolerabilita, ale nižší terap. hodnota v některých aspektech nevhodné u prevence reinfarktu, srdečního selhání  -sympatolytika

70 Účinky na srdce (blokáda β 1 -receptorů) – negativně chronotropní – SA – uzel: blokáda β 1 -receptorů → ↓ cAMP → ↓ vstup Ca 2+ do buněk → ↓ rychlost spontánní diastolické depolarizace → ↓SF dromotropní – AV uzel: blokáda β 1 -receptorů → ↓ cAMP → ↓ vstup Ca 2+ do buněk → prodloužení funkční refrakterní fáze buněk AV uzlu inotropní – kardiomyocyty komorového (síňového) myokardu: ↓ cAMP → ↓ Ca 2+ vstup L-typem kanálů a ↓ uvolňování ze SR → ↓kontraktilita bathmotropní – kardiomyocyty komorového (síňového) myokardu: blokáda β 1 -receptorů → ↓ cAMP → ↓ vstup Ca do buněk → klidový membránový potenciál je více negativní ↓ excitabilita  -sympatolytika

71 Pozitivní účinky na srdce – snížení metabolické zátěže a nároků na 02 – prodloužení diastoly – zlepšení perfuze myokardu – snížení arytmogenicity myokardu – mj. snížení rizika náhlé smrti – snížení remodelačních účinků katecholaminů Hemodynamika – Pokles MSV více ovlivněna u pacientů se zvýšenou sympatikotonií než u zdravých pacientů – HT či ICHS MSV výdej u zdravého člověka - menší pokles nebo žádná změna látky s ISA - menší vliv na MSV v klidu, při zátěži úč. jako bez ISA – Pokles perfuze periferních tkání – klesá s nižším MSV, může přispívat β 2 -blokáda cév ve svalu (pozor u ICHDK)  -sympatolytika – účinky KV

72 antihypertenzivní účinek – normální tlak minimálně ovlivněn – podíl několika mechanismů ↓ minutového srdečního výdeje (MSV) – Negativně inotropní a chronotropní účinek ↓ sekrece reninu z juxtaglomerulárních buněk ledvin, centrální účinek - u lipofilních lč. - ↓ tonu sympatiku změna citlivosti baroreceptorů – malé riziko posturální hypotenze, reflexní reakce zachovány blokáda presynaptických β receptorů – snížení uvolňování NOR? – účinek nastupuje již první dny léčby, maximum dosaženo po 2-3 týdnech stejný pokles TK vleže i vstoje (bez posturální hypotenze)  -sympatolytika – účinky KV

73 Účinky u ICHS – snížená zátěž myokardu a nároky na kyslík a perfuzi – prodloužení – diastoly → optimalizace perfuze – zlepšení lze korelovat s poklesem SF – snížení rizika reinfarktu a náhlé smrti Účinky u srdečního selhání – Akutní srdeční selhání či akutní dekompenzace chronického srdečního selhání kontraindikace !!! Sympatikus = akutní kompenzační mechanismus! inhibice jeho účinků v této situaci → kritické zhoršení MSV, perfuze orgánů a městnání s plicním edémem  -sympatolytika – účinky KV

74 U chronického srdečního selhání – inhibice chronické hyperaktivace sympatiku Je maladaptivní změna – komplexní mech. ↓ SF, ↓ MSV, ↓ nároky O 2, ↓ sekrece reninu, antiarytmický účinek = zlepšení symptomů i přežití pacientů – Opatrné nasazení léčby nízké dávky a pomalu zvyšovat (dohled)  -sympatolytika

75 Hypertenze – patří mezi základní léčiva 1. volby do úvodní monoterapie – vhodné i do kombinací – jasné důkazy o ↓ orgánového poškození a snížení mortality ICHS – základní léčiva všech forem krom variantní (Prinzmetalové) AP – riziko zhoršení koronárních spasmů – zlepšují symptomy, morbiditu a mortalitu – akutní formy nestabilní AP – snížení rizika progrese k IM akutní infarkt myokardu – snížení rozsahu infarktu a riziko maligních arytmií – snížení rizika náhlé smrti (o 30 %, ↓ fibrilačního prahu) – snížení celkové mortality (o 20 %) – snížení rizika re-infarktu v 1. roce (až o 40 %)  -sympatolytika – indikace KV

76 Chronické srdeční selhání (NYHA II-IV) – léčba zaváděna pod dohledem kardiologa až u ¼ pacientů výskyt přechodné dekompenzace – pomalá titrace dávek úvodní dávka je zlomek (1/8 - 1/15) cílové dávky postupné zvyšování (2-násobné), každé 2-3 týdny dle tolerability – jasné důkazy o zlepšení symptomů i celkové mortality (až o 35%)! aditivní benefit k další terapii - např. ACE-I – patrně se nejedná o „class effect“- důkazy máme u metoprololu, karvedilolu, bisoprololu, nebivololu Arytmie – SV tachyarytmie s rychlou odpovědí komor, symptomatická rychlá sinusová tachykardie atd. – arytmie z endokrinních příčin – thyreotoxikóza, feochromocytom  -sympatolytika – indikace KV

77 Glaukom – lokálně – ↓ nitrooční tlak (↓ tvorba nitrooční tekutiny, méně NÚ na akomodaci apod. oproti inhibitorům AChE). – zejména: timolol, betaxolol, karteolol Thyreotoxikosa Prevence migrény – podmínkou lipofilita - asi na podkladě antagonizování vasodilatačního účinku katecholaminů v CNS. Adjuvantní léčba úzkosti – kontrola somatických projevů spojených s hyperaktivitou sympatiku (např. palpitace, tremoru). – abusus jako doping (střelci) Léčba benigního tremoru (familiárního onemocnění)  -sympatolytika – indikace další

78 Kardiovaskulární komplikace – bradykardie, AV-blokády – exacerbace srdečního selhání, hypotenze Zvýšená únavnost – zhoršená adaptace na fyzickou zátěž Poruchy periferního prokrvení – chladná akra – zhoršení klaudikačních obtíží u pacientu s ICHDK CNS (lipofilita!) - děsivé (živé) sny, deprese, – halucinace a parestézie (výjimečně)  -sympatolytika - NÚ

79 Bronchokonstrikce – u pacientů s CHOPN – blokáda β 2 - bronchodilatace – může jít až o život ohrožující stav – podstatně vyšší riziko u léčiv bez kardioselektivity – kardioselektivní léčiva a léčiva s ISA - bezpečnější, ale ne zcela bez rizika Metabolické účinky – riziko hypoglykémie u diabetiků (hl. typ I) sympatikus (tj. NOR přes β 2 -receptory) aktivuje glykogenolýzu a glukoneogenezi – kompenzace hrozící hypoglykémie ostatní účinky sympatiku (tachykardie, třes, pocení) = varující symptomy riziko náhlé a závažné hypoglykémie u diabetiků na inzulinu – zásah do metabolismu lipidů mírné ↑ hladiny triacylglycerolů a ↓ hladiny HDL-lipoproteinu Celkový cholesterol většinou veze změny u β-lytik bez ISA  -sympatolytika - NÚ

80 Při alergických reakcích – zesílení reakce ↑ uvolnění histaminu působí proti katecholaminy navozené inhibici degranulace mastocytů Rebound fenomén – při náhlém vysazení dlouhodobé léčby – up-regulace a zvýšená sensitivita β-receptorů – riziko tachykardie, anginózních bolestí, arytmií a hypertenzní krize  -sympatolytika - NÚ

81 Akutní srdeční selhání s nízkým SV/akutní dekompenzace chronického SS/hypotenze – hrozí: těžké zhoršení orgánové perfuze, plicní edém, kardiogenní šok Významná bradykardie – sinusová /AV-blok vyššího stupně (SF˂50tepů /min) – hrozí: další pokles SF, známky srdečního selhání, blokáda AV vedení CHOPN – hl. závažnější formy asthma bronchiale – hrozí: akutní a těžký astmatický záchvat, popř. status asthmaticus Ischemická choroba dolní končetiny (ICHDK) – vážnější formy poruchy perfuze DK – hrozí: zhoršení ischemie DK, popř. indukce kritické ischemie DK  -sympatolytika - kontraindikace

82 Diabetes – hl. DM I. Stupně léčený inzulinem, zvláště s nestabilní glykémií – hrozí: náhlá těžká hypoglykemie až koma Současná léčba s (= farmakodynamická interakce s) – verapamilem (zvl. i.v.) a diltiazemem – bradykardie a AV- blokáda, srdeční selhání – antiarytmiky s výrazným kardiodepresivním účinkem  -sympatolytika - kontraindikace

83 Neselektivní β-blokátory Bez ISA – propranolol první β-blokátor (Glasgow University, prof. J. Black – Nobelova cena) referenční modelové léčivo, t.č. u nás bez registrace – metipranolol – původní léčivo vyvinuté u nás (VUFB Praha) podáván p.o. 2x denně – timolol – léčba glaukomu (oční kapky) – sotalol β-blokátor a zároveň antiarytmikum III. třídy používán pouze jako antiarytmikum! S ISA – pindolol, bopindolol (prekurzor pindololu) – t.č. bez registrace – karteolol – pouze při glaukomu (oční kapky)  -sympatolytika - rozdělení

84 β 1 -selektivní blokátory Bez ISA – atenolol hydrofilní derivát, bez CNS účinků, renální eliminace – betaxolol středně lipofilní, vysoká BAV, nízká variabilita Cpl, význ. metabolizace – metoprolol často užíván v praxi, lipofilní, BAV 50%, významná metabolizace Podávání: konvenční formy - 2 x denně; SR, CR (ZOK) formy – 1 x denně – bisoprolol středně lipofilní, vysoká BAV, metabolizace/renální eliminace (1:1) léčba srdečního selhání  -sympatolytika - rozdělení

85 β 1 -selektivní blokátory Bez ISA – esmolol velmi krátký T 0,5 – jen akutně (parenterálně), léčba arytmií – nebivolol - zvyšuje dostupnost NO (mírná vasodilatace), význ. metabolizace S ISA – acebutolol - aktivní metabolit (s delším T 0,5 )  -sympatolytika - rozdělení

86 Blokátory s kombinovaným účinkem β 1 -blok. + mírný β 2 -mimetický účinek (ISA na β 2 ) – celiprolol vasodilatační účinek, dobře snášen, nižší riziko bronchospasmu, málo lipofilní, renální/hepatální eliminace bez metabolizace terapeutické užití – hypertenze a ICHS β 1 -blok. + mírný β 2 -mimetický úč. (ISA na β 2 )+α 1 -blok. – labelatol významná vasodilatace léčba hypertenze (včetně hypertenze v těhotenství a hypertenzní krize) t.č. dostupné LP jen pro i.v. podání  -sympatolytika - rozdělení

87  -sympatolytika β-blokátory - rozdělení léčiv Blokátory s kombinovaným účinkem Neselektivní β-blokáda (bez ISA)+α 1 -blok. – karvedilol + blok Ca 2+ kanálů a přímé antioxidační účinky vasodilatace a pokles PCR, bez tachykardie nejvýznamnější léčivo při léčbě chronického srdečního selhání?

88 β-blokátor β 1 -selek- tivita ISALipofilita Biologická dostupnost (BAV (%) Aktivní metabolit T 1/2 (h) Dávkování n x denně p.o. (nebo vyznačeno) Indikace (pozn.) Acebutol++Střední (8-13) 2 x d Atenolol+0Nízká x d Betaxalol+0Střední/ vysoká x d p.o. 2 x d gtt. opth. Standardní + glaukom Bisoprolol+0Střední/ vysoká x d Bopindolol x d Carteolol0+Střední x d gtt. opth.Glaukom Carvediol00Vysoká x d Esmolol+0Pouze i.v.09 mini.v. Akut. Arytmie Metipranolol00Vysoká x d Metoprolol+0Střední x d 1 x d tbl. ret. Nebivolol+012 (96%)+221 x d Pindolol0+Střední x d Propranolol00Vysoká x d Sotalol00Nízká/ střední x dArytmie Timolol00střední ,52 x d gtt. opth.Glaukom

89 Upraveno dle V. Geršl a M. Štěrba. Farmakologie pro farmaceuty II. Karolinum, 2007.

90 Blokáda  3 -receptorů Mirabegron Symptomatická léčba syndromu hyperaktivního močového měchýře – urgence, zvýšené frekvence močení a/nebo urgentní inkontinence – PK – lipofilní, mtb – t 1/2 – 50 hodin > 50 % ledvinami

91 Neselektivní dualisté - námelové alkaloidy obsaženy v námelu (Secale cornutum) – produkt Paličkovice nachové (Claviceps purpurea), plísně parasitující na žitě. účinky  -lytické – parciální agonisté (dualisté) dopaminergní (  produkci prolaktinu) a antiserotoninové (migréna). ergotismus – ischémie tkání až gangrény akrálních částí DK (ergotizmus gangrenosus) či křečemi (ergotismus convulsivus)

92 Dualisté - námelové alkaloidy

93 ergotamin, ergometrin – výrazní parciální  -agonisté dihydroergokristin, nicergolin* – účinky  -lytické + blokáda 5-HT – vasodilatační (CNS, periferie), hypotenzivní bromokryptin*, kabergolin*, chinagolid* – s účinky dopaminergními – Parkinsonismus, inhibice tvorby prolaktinu methylergometrin* - uterotonikum

94 Neselektivní  -sympatolytika Ergotamin a dihydroergotamin – antagonisté/parciální agonisté na α-receptorech – antagonisté 5HT1 (téměř chybí D2-blokáda) – terapeutické užití léčba migrény a vasomotorických bolestí hlavy Nicergolin* – dobrý průnik do CNS – účinky vasodilatační, antiagregační, zlepšení metabolismu neuronů – terapeutické užití poruchy prokrvení CNS – vertigo, tinitus, poruchy sluchu) kognitivní a behaviorální změny ve stáří cévního či degenerativního původu poruchy periferního prokrvení

95 Námelové alkaloidy - toxicita Vazokonstrikce – ischemie – Odpovídá na nitroprusid sodný Hyperplazie pojivové tkáně – Ergolinové jádro – retroperitoneální, myokardiální fibróza – nejčastěji methylsergid – ??? Stimulace serotoninu??? – podobné u Pc s karcinoidem

96 Námelové alkaloidy - toxicita GIT – Stimulace nauzea, zvracení, průjmy Děloha –  -mimetika – kontrakce zejména těhotné CNS – Halucinace – D-receptory-stimulace

97 Oko

98 Léčivo selektivita ISA t 1/2 hod biologická rozpustnost dostupnost (%) v tucích atenolol  1 metoprolol  1 esmolol  1 labetalol  a  propranolol  metipranol  pindolol  bopindolol  timolol  nadolol  carvedilol  a  0 vazodilatace min 5 3, nízká střední nízká střední vysoká střední nízká vysoká

99 Nepřímo působící sympatolytika Léčiva, která přímo neinterferují s adrenergními receptory Ovlivňují syntézu, skladování, uvolňování katecholaminů Výsledkem je snížení noradrenergní neurotrasmise Málo klinicky užívaných léčiv Teoretický význam – reserpin – původní vysvětlení účinku methyldopy – karbidopa (inhibice biosyntézy katecholaminu na periferii) brání bioaktivaci L-DOPA při léčbě parkinsonismu – blokátory nervových zakončení – bretylium, guanethidin inhibice reuptake NOR, kumulace v sympatických nervových zakončení, pokles NOR transmise blok Na + kanálu (excitability neuronů)

100 Nepřímo působící sympatomimetika Efedrin – původně alkaloid z rostlin (Ephedra sinica) dnes výroba biotechnologicky – účinky Přímé i nepřímé α i β účinky na periferii i v CNS – omezené užití dříve bronchodilatans, dekongescens, pomocný lék v terapii obezity; analeptikum a centrální stimulans (např. u narkolepsie). – nežádoucí účinky možnost vzniku závislosti (efedrinismus) a zneužití jako prekurzor pro syntézu metamfetaminu palpitace, anginózní bolesti, plicní/systémová hypertenze, retence moče

101 Nepřímo působící sympatomimetika Pseudoefedrin – optický isomer efedrinu s podobným farmakologickým profilem po systémovém podání méně KVS a CNS účinků a menší rebound hyperémie – užití jako dekongescens při nachlazení, zánětech HCD vasokonstrikce – snížení otoku (včetně paranasálních dutin) symptomatická úleva OTC léčiva (s omezením) - v kombinaci s analgetiky – nežádoucí účinky a KI možnost zneužití jako prekurzor pro syntézu metamfetaminu KI: ICHS, srdeční insuficienci, kardiomyopatii, arytmiích, hypertenzi, hyperthyreóze, diabetu a epilepsii. pozor – doping!! – interakce IMAO (wash out perioda)

102

103

104


Stáhnout ppt "Látky ovlivňující sympatikus a ganglia Sympatomimetika Laho T."

Podobné prezentace


Reklamy Google