Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Analgetika Stanislav Mičuda Ústav farmakologie, UKLF v HK.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Analgetika Stanislav Mičuda Ústav farmakologie, UKLF v HK."— Transkript prezentace:

1 Analgetika Stanislav Mičuda Ústav farmakologie, UKLF v HK

2 Struktura přednášky  nocicepce – mechanizmy transmise  hodnocení bolesti  diagnostika bolesti  způsoby terapie  analgetika anodyna  analgetika antipyretika/NSAID

3 Bolest - nocicepce  nocicepce – detekce a přenos informace o bolesti z periferie do CNS – dráhy a mediátory – vzniká stimulací receptorů – nociceptorů:  nociceptory – Mechanoreceptory reagují hlavně na mechanická podráždění, která jsou dále vedena slabě myelinizovanými vlákny A . – Polymodální nociceptory reagují na mechanickou, chemickou i tepelnou stimulaci. Vznikající podněty jsou dále vedeny převážně nemyelinizovanými vlákny C

4 Bolest - nocicepce  nociceptory přímo stimulují – serotonin, histamin, vazointestinální peptid - VIP, kininy zejména bradykinin, substance P, CGRP - calcitonin gene related peptide  senzitizují – (zvyšující citlivost) vůči účinku těchto látek – leukotrieny a prostaglandiny především PG-E

5 Nociception – transmission to CNS

6

7 Bolest - nocicepce  1. neuron – Vlákna C se projikují převážně do I. a II. Rexedovy vrstvy, vlákna A  do I., II. a V. vrstvy. – neurotransmiter substance P, CGRP - kalcitonin gene related protein, ATP, glutamát, neurotenzin CORTEX THALAMUS PAG Opioids HYPOTHALAMUS NRPG NRM LC DORSAL HORN PERIPHERY Nociceptive afferent neuron Noradrenaline Enkephalin 5-HT DLF

8 Bolest - nocicepce  2. neuron – tr. spinothalamicus přepojení ve ventrobazálním komplexu jader – vede ostrou, přesně somatotopicky lokalizovanou bolest; – tr. spinoreticulothalamicus v mediálním thalamu tupá bolest, především viscerální

9 Bolest - nocicepce  3. neuron – Vlákna z obou skupin thalamických jader vstupují do mozkové kůry a do limbického systému (emoce a paměť). mají velmi intenzivní spoje s jádry bazálních ganglií. navzájem spolu komunikují – z ventrobazálního thalamu se projikují do gyrus postcentralis, – z intralaminárních jader (mediální thalamus) do gyrus cinguli a do premotorické oblasti

10

11

12 Vrátková teorie CORTEX THALAMUS PAG Opioids HYPOTHALAMUS NRPG NRM LC DORSAL HORN PERIPHERY Nociceptive afferent neuron Noradrenaline Enkephalin 5-HT DLF Mechanoreceptors (A  ) Nociceptive afferents (C/A  ) THALAMUS Transmission neuron Gate control system SG Descending Inhibitory pathways

13 Způsoby terapie bolesti  kauzální: – ischemie myokardu: koronární vazodilatancia – zánět: steroidní a nesteroidní protizánětlivé látky antibiotika – spazmy kosterního svalstva: antikonvulziva, myorelaxancia – spazmy hladkého svalstva (koliky): spazmolytika  symptomaticky: – Analgetika narkotického typu (anodyna – opioidní analgetika) – Nesteroidní protizánětlivé látky (analgetika antipyretika)  v chirurgii: celková a periferní anestetika

14 Obecné zásady farmakoterapie bolesti  Volba a vedení analgetické léčby na základě: – intenzity a charakteru bolesti – konkrétního klinického stavu – prospěch vs NÚ – menší vliv - biologický původ bolesti (nádorová vs. nenádorová)  Cesta podání – Intenzivní akutní bolesti (u IM, kolik) - parenterální podání analgetik – jinak se upřednostňuje neinjekční podání – p.o., transdermální, rektální...)  Od počátku nutné monitorování účinnosti léčby a NÚ  Kombinace – neopioidních a opioidních analgetik má synergický účinek (i kombinace adjuvantních léčiv s analgetiky či paracetamolu s NSAID). – Zásadně se nekombinují jednotlivá NSAID (zvýšení riziko NÚ)!!!

15 Obecné zásady farmakoterapie bolesti – Třístupňový analgetický žebříček WHO  1. stupeň (VAS 0-4) – neopioidní analgetika ± adjuvantní léčba  2. stupeň (VAS 4-7) – bolest přetrvává, zesiluje, nejsou změny v objektivním nálezu – slabá opioidní analgetika ± neopioidní analgetika ± adjuvantní léčba  3. stupeň (VAS 7-10) – bolest přetrvává, zesiluje, není indikace pro jinou léčbu – silná opioidní analgetika ± neopiodní analgetika ± adjuvantní léčba ± slabá opioidní analgetika

16 ANALGETIKA NARKOTICKÉHO TYPU (ANODYNA) - opioidy Stanislav Mičuda Ústav farmakologie, UKLF v HK

17  přírodní  opium (šťáva z makovic Papaver somniverum) Opiáty vs opioidy – Morfin, kodein, (thebain), (papaverin) Opioidy morfinkodein

18 Opioidy  syntetické – morfinová analoga heroin, nalorfin, methadon, hydromorfon, oxykodon, dihydrokodein naloxon, naltrexon – syntetické deriváty (struktura odlišná od morfinu) Fenylpiperidiny - pethidin, fentanyl Difenylpropylaminy - piritramid Benzomorfany - pentazocin Oripaviny - buprenorfin Morfinany – nalbufin, levorfanol

19 Opioidy – ATC – N02A

20 Mechanizmus účinku - opioidní receptory GPCR receptory – Většinou v CNS a GIT Inhibice adenylylcyclasy – pokles cAMP Spojené s iontovými kanály – Postsynapticky - vzestup efluxu K - hyperpolarizace – Presynapticky - blokáda influxu Ca2+ potlačují uvolnění neurotransmitteru Tři typy: –  MOR (mu-opioid receptor) Analgetický účinek, euforie, sedace, útlum dechového centra, mióza, zácpa, závislost –  Analgetický účinek-spinální, zácpa, útlum dechového centra –  Analgetický účinek-spinální, dysforie

21  Analgezie supraspinální spinální periferní Dechová deprese Mióza++-+ Snížení GIT motility++ + Euforie+++-- Dysforie--+++ Sedace++- Závislost+++-+ Účinky zprostředkované hlavními typy opioidních receptorů    -receptory se již k opioidním receptorů neřadí

22  Plní agonisté morfin pethidin methadon fentanyl sufentanil kodein Parciální agonisté buprenorfinP+++A++ Smíšení agonisté- antagonisté pentazocin nalbufin nalorfin A+ A++ ++ P Antagonisté naloxon naltrexon A+++ A++ A+++ A+ Endogenní opioidy  -endorfin leu-enkefalin met-enkefalin dynorfin

23 Opioidy - farmakokinetika  Biologická dostupnost významný efekt prvního průchodu játry – (BAV) p.o. = % morfin, SR – (BAV) p.o. <<< (BAV)parenter. buprenorfin – (BAV)p.o. ~ (BAV)parenter. methadon, oxykodon

24 Opioidy - farmakokinetika  Distribuce – rychlá distribuce do tkání parenchymatózní tkáň, svaly – přestup přes HEB - snadný a rychlý - fentanyl, sufentanil, heroin (vysoce lipofilní, redistribuují i do tukové tkáně  nová fáze útlumu CNS) omezeně - morfin – přestup přes placentární bariéru abstinenční příznaky u novorozence !!!, podání matce během porodu možné – možný útlum dýchání u novorozence - naloxon – přestup do mléka: morfin - omezeně

25 Opioidy - farmakokinetika  Metabolizmus – intenzivní biotransformace v játrech na polární metabolity exkrece primárně močí – aktivní metabolity morfin - morfin-3-glukuronid + morfin-6-glukuronid kodein - morfin heroin - morfin pethidin - norpethidin – nepotřebuje konjugaci !!!! tramadol - O-demethyltramadol – vliv na analgetické, ale i nežádoucí účinky

26 Účinky opioidů - CNS  Analgetický účinek – útlum vnímání bolesti těžká, stálá vs. ostrá, přerušovaná, krutá lépe působí na tupou, viscerální bolest – emoční zklidnění, odstranění napětí a strachu – při opakovaném podávání: pocit blaženosti, dobré nálady, euforie (  ), dysforie (  ), halucinace (  ) – sedace   ospalost, obluzení   hypnotické působení   narkotické působení

27 Účinky opioidů - CNS  Útlum dechového centra ( ,  ) – ↓ citlivost pneumotaktického a dechového centra na tenzi CO 2 – při předávkování – smrt = paralýzou dechového centra s edémem mozku a plic – terapeutické využití: dušnost u plicního edému  Nauzea a zvracení – stimulace chemorecepční spouštěcí zóny v area postrema mozkového kmene

28 Účinky opioidů - CNS  Antitusický účinek – útlum centra pro kašel v terapeutických dávkách kodein již v subanalgetických dávkách  Mióza – stimulace parasympatické části jádra nervus oculomotorius – Nevzniká tolerance – dif. dg. předávkování  Rigidita trupu, hrtanu – Zvýšení aktivity polysynaptických míšních spojů: zvýšená dispozice ke křečím Straubův fenomén u myší, – zejména silní agonisté - fentanylová řada

29 Účinky opioidů – periferní  Trávicí ústrojí a urogenitální systém – ↑ tonus hladké svaloviny, zvýšený tonus svěračů, ↓ motilita – zácpa, retence moči katetrizace nutná při intoxikaci morfinem !!! spasmogenní účinky (detruzor i sfinkter žlučníku a Oddiho svěrač) – zvyšuje tonus u kolik !!!! – NEVZNIKÁ TOLERANCE – ↓ tonus dělohy a děložní motility prodloužení porodu  Bronchy – tlumí pohyb řasinkového epitelu (expektorancia !!!) ⇨ bronchopnemonie – bronchokonstrikce (vyplavení histaminu) - astmatici !!!

30 Účinky opioidů – periferní  Kardiovaskulární systém – U zdravých minimální efekt, KV stress problém – bradykardie – Arterialní/venosní dilatace (ind selhávání), ortostatická hypotenze (při vyšších dávkách) – fentanyl minimálně uvolnění histaminu + deprese vasomotorického centra – dilatace mozkových cév respirační deprese a retence CO 2 zvýšení tlaku cerebrospinální tekutiny a nitrolebního tlaku morfin KI při těžkém poškození mozku !!!

31 Morfin - účinky opioidů – periferní  Uvolnění histaminu v CNS i na periférii z mastocytů – Pruritus a zarudnutí kůže/utricaria – také bronchokonstrikce a plicní edém relativní KOI astma – pruritus častý po spinálním a epidurálním podání – až 70 % nemocných  Tělesná teplota –  -agonismus spojený s hypotermií u morfinu popsaná hypertermie  Endokrinní – Zvýšení sekrece prolaktinu a ADH – Snížení GRH (gonadoliberinu) a CRH (cortikoliberinu) klesají hladiny pohlavních hormonů a kortizolu

32 Terapeutické užití opioidů  Analgesie/Analgosedace – Nutné znát původ bolesti !! – Možnost využití i pro navození spánku při těžkých bolestech Pozn.: Hypnotika nemají většinou analgetický účinek a mohou mít snížený efekt při bolesti. – nádorová bolest dlouhodobá aplikace – SR/CR formy – orální, bukální, transdermální – během porodu opioidy procházejí placentou – respirační útlum novorozence – naloxon pethidin preferován – menší vliv na respir centrum – krátkodobý - metabolizován CYP450  Anestezie – v rámci premedikace, intra- i postoperačně také epidurální aplikace – pomalá infuze – útlum dechového centra možný – výhodný je minimální vliv na kardiovaskulární systém

33 Terapeutické užití opioidů  Léčba průjmů: – Snížení motility a zvýšení tonu hl. svalu vliv na intramuskulární plexus – Mimo CNS – loperamid, difenoxylat (+/-)  Antitusický účinek – kodein, dextromethorfan, jediná registrovaná antitusika ČR  Léčba akutního plicního edému – při levostranném srdečním selhávání: i.v. morfin odstraňuje dyspneu a pocit tísně + pokles preloadu/afterloadu vasodilatačním účinkem – bolest, strach

34 Nežádoucí účinky opioidů  celkový útlum – ospalost, dysforie  útlum dechového centra – závažné při předávkování  nauzea, zvracení  úporná zácpa - retence moči  vyplavení histaminu - pseudoalergie – bronchokonstrikce, hypotense, svědění, pokles minut. objemu – – zhoršení respirace u nemocných s emfyzémem či cor pulmonale – pozor u nemocných s astmatem či jaterním selhávání  zvýšení nitrolebního a nitroočního tlaku – závažné zejm. při úrazech hlavy; prohloubení mozkové a míšní ischémie  Tolerance – Up-regulace cAMP, endocytosa  -receptorů/NMDA; menší u fentanylu – významná – první dávka 60 mg hrozí úmrtím pak bez problému i 2g  Závislost-addikce

35 Předávkování opioidy  nevolnost, hučení v uších  zčervenání, pocit tepla v obličeji  apatie  povrchové dýchaní - periodické dýchání  mióza  kůže studená, cyanotická  hluboký spánek - prohlubuje se - kóma  triáda = kóma, útlum dýchání, mióza

36 Předávkování opioidy - terapie  antagonisté opiodních receptorů - naloxon, naltrexon – antagonický účinek -        – indikace: akutní intoxikace opioidy – útlum dýchání navozený opioidy –  dávky u parciálních agonistů a smíšených agonistů a antagonistů ukončení neuroleptanalgezie odstranění dechové deprese a obnovení vigility u novorozenců při podání opioidů matce před porodem – POZOR: u pacientů závislých na opioidech může jejich podání navodit akutní abstinenční syndrom  udržení ventilace  udržení krevního oběhu

37 Závislost na opioidech  Psychická a fyzická závislost – Th: buprenorfin, metadon, klonidin  Tolerance – na nauzeu, respirační depresi, analgezii, euforii a sedativní účinky  Odnětí opioidů  abstinenční příznaky (vegetativní, motorické a psychické odpovědi) – úvodem (t 1/2 ) - příznaky podobné chřipce - slzení, zvýšená sekrece z nosu, bolest svalů, husí kůže – deprese, nervozita, úzkost, neklidný přerušovaný spánek, celková slabost – průjmy – rozšířené zornice  Indukce AS u závislého – po podání antagonistů, parciální agonistů i smíšených agonistů a antagonistů opioidních receptorů

38 Opioidy - kontraindikace  Kontraindikace – útlum dechového centra při onemocnění plic CHOPN – paralytický ileus – zvýšený intrakraniální tlak, poranění hlavy  Relativní KOI – koliky, hypertrofie prostaty – astma – těhotenství, věk pod ½ roku – jaterní a ledvinné selhávání úprava dávky

39 Narcotic analgesics Narcotic analgesics MAO inhibitors Sedative- hypnotics Tricyclic anti-depressants Antipsychotic drugs Increased sedation; variable effects on respiratory depression Absolute contraindication to meperidine and relative contraindication to other marcotic analgesics because of high incidence of hyperpyretic coma Increased CNS depression, particularly respiratory depression (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006 Drugs interacting with narcotic analgesics. CNS = central nervous system; MAO = monoamine oxidase

40 Key Time to peak effect Duration of action 20 minutes 4 hours 15 minutes 2 – 4 hours 5 minutes 15 – 30 minutes Morphine Pethidine Fentanyl (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006 Time to peak effect and duration of action of several opioids administered intravenously.

41 PETIDIN (meperidine) vs morfin  kratší trvání účinku -2-4 h (zejména u novorozenců) – preferován během porodu  není biotransformován konjugací – N-demetylován v játrech na norpetidin halucinogenní a konvulzivní efekt po velkých dávkách – !!! Deficient konjugace u novorozenců !!!  spíše neklid než sedace – AE: úzkost, neklid, třes, spasmy svalů, hyperreflexie – halucinogenní a prokonvulzivní ve větších dávkách  antimuskarinový efekt – není mióza! – méně spasmogenní, suchost v ústech, rozmazané vidění, – menší sklon k retenci moče – AE: tachykardie  dnes používán méně

42 Piritramid  Afinitou i aktivitou podobný morfinu – Podáván parenterálně – Působí 6 h  Nepůsobí sedaci  Bez vlivu na kardiovaskulární systém – Ne hypotenze nebo bradykardie

43 METADON  Podávaný per os – Rychlá absorpce – Pomalejší nástup účinku než morfin – bez euforie Přibližně stejná vnitřní aktivita – podobné účinky s pomalejší dynamikou – analgetikum srovnatelné s morfinem  delší t 1/2 – Pomalu uvolňován z tkání, mtb v játrech CYP450 – Delší doba účinku než morfin  Použití - Substituční terapie u závislých – užívání pod kontrolou personálu – Mírný abstinenční syndrom – protrahovaný efekt v důsledku dlouhého t 1/2  Kompletní zkřížená tolerance s heroinem – zabraňuje rozvinutí účinku heroinu – závislí ve snaze překonat se mohou předávkovat – nyní častěji buprenorfin

44 FENTANYL  100x vyšší vnitřní aktivita než morfin  Rychlý nástup a krátké trvání účinku (15-30 min)  Pouze parenterální podání – i.v., epiduralně, intrathekálně  Specialní lékové formy – Transmukosní a transdermální náplastě – Kontinuální uvolňování po dobu 12 h – Nutná opatrnost – bylo popsáno úmrtí na útlum dechového centra  Metabolizován CYP3A4 – interakce – potenciace s inhibitory  Používán i v neuroleptanalgezii – s droperidolem  Alfentanyl, sufentanyl, remifentanyl – Podobné látky

45 Heroin (diamorfin)  Diacetylová molekula morfinu – 3x vyšší vnitřní aktivita  vysoká liposolubilita – rychlejší penetrace do CNS – euforie, rush  Velmi vysoké riziko vzniku závislosti – nemá medicínské využití

46 KODEIN (methylmorfin)  10-20% analgetická aktivita morfinu – Středně silná bolest  Použití per os – Vyšší liposolubilita – lepší absorpce v GITu než morfin  Výborná antitusická aktivita – Při nižších dávkách než analgetický účinek  Nižší riziko vzniku závislosti a abusu než morfin – minimální euforie ale možná  Často kombinován se salicyláty nebo paracetamolem  NÚ – zácpa

47 Další per os opioidy  Hydromorfon – Cca 5x účinnější než mofin ale kratší účinek – Funkce ledvin neovlivňuje PK (u morfinu ano) – formy s prodlouženým uvolňováním  oxykodon, dihydrokodein – Podobné kodeinu – Existují ve formách s prodlouženým/řízeným uvolňováním Podání po 12 h – časté kombinace s paracetamolem

48 Smíšený agonisté/antagonisté, parciální agonisté – Podání s opioidy snižuje jejich efekt a může precipitovat abstinenční syndrom Na bolest střední a vyšší intenzity vyjimečně deprese dýchání – špatně reaguje na naloxon NÚ dysforie, halucinace, noční můry – zejména pentazocin  Pentazocin –  rec agonista – spinální analgezie Bez euforie a KV účinku Per os nebo parenterálně – Nalbufin a nalorfin – silnější – podobně parcialní  ag/  antag Méně dysforie a min vliv na dechové centrum, jen parenteralni  Buprenorfin – Parciální agonista  rec – Výrazně lipofilní – nyní transdermální formy/bukální (naloxon) Delší účinek, ne na akutní bolest

49 Opioidy - podání  intermitentní podání – on demand – Pravidelné podání (morfin každých hod)  vyloučení účinku prvního průchodu, – zvýšení účinku a bezpečnosti farmakoterapie bolesti: – LF s řízeným uvolňováním např. bukální tabl.- Mo, – transdermální LF fentanyl, buprenorfin – infúzní pumpy, jejichž rychlost je řízena počítačem podle pokynů nemocného (analgezie řízená nemocným) - epidurální podání

50 Tramadol  Aktivní metabolit ODT – +ODT – opioidní receptor; -ODT inhibice reuptaku noradrenalinu a serotoninu – CYP2D6  Středně silné analgetikum  Výhoda – existuje pro různé cesty podání, menší potenciál pro závislost  Metabolizmus – CYP450  NÚ – hlavně nauzea a závratě + asociované GIT/CNS – i.v. formy – hypotenze, tachykardie – může predisponovat ke křečím – epilepsie je relativní KOI  nekombinovat se SSRI nebo MAO-I – serotoninovy syndrom  Tapentanol – Podobná látka, jen v tbl i retard, nevyžaduje bioaktivaci – v CR velmi málo používán

51 Antagonisté – bez efektu u zdravých lidí – bezpečné dif dg podání – precipitace abstinenčního syndromu u závislých na opioidech  Naloxon – Výrazná afinita ke všem opioidním receptorům – i.v. terapie předávkování –t 1/ min Pc může opětovně upadat do komatu - nutné opakování dávky – sublinguální forma s buprenorfinem – léčba závislosti – per os s oxykodonem – profylaxe zácpy  Naltrexon – P.o. – úč 48 h v odvykacích kůrách – opioidy nepůsobí rush nebo euforii Rychlá detoxikace – společně s buprenorfinem a klonidinem Odvykání u alkoholiků – Neznámý MÚ – klonidin a BZD preferovány – NÚ - hepatotoxicita

52 NESTEROIDNÍ PROTIZÁNĚTLIVÉ LÁTKY ANALGETIKA-ANTIPYRETIKA - NSAID NESTEROIDNÍ PROTIZÁNĚTLIVÉ LÁTKY ANALGETIKA-ANTIPYRETIKA - NSAID

53 Zánět protektivní odpověď tkání na poškození – inaktivace škodlivých nox – mikrobů, irritantů – vytvoření podmínek pro regeneraci poškození – po uzdravení by měl kompletně odeznít někdy neadekvátně aktivován z neznámé nebo jinak nevýznamné příčiny – autoimunitní odpověď – dlohodobý zánět vede k progresivnímu poškození tkání aktivován a udržován uvolněním – aminů - histaminu a 5-HT – prostaglandinů, – peptidů (bradykinin), regulačních f. INF-  B-TNF  /L-1  protizánětlivé a imunosuprimující látky tlumí tyto reakce akutní i chronické projevy - dolor, calor, rubor and tumor

54 Prostaglandiny působí jako lokální mediátory – produkovány v malých kvantitách všemi tkáněmi – působí v místě uvolnění lokálně rychle metabolizovány – omezeně detekovatelné v krvi Thromboxany, leukotrieny, a prostaglandiny – podobné látky – často označovány jako „eicosanoidy“ "eicosa" – sločenina obsahující 20 uhlíků ovlivněny nesteroidními protizánětlivými látkami (NSAIDs) – inhibují syntézu prostaglandinů

55 Analgetika antipyretika  inhibice cyklooxygenázy (COX) – katalyzuje vznik zánětlivých mediátorů - prostaglandinů (PGs)  COX-1 (konstituční)  COX-2 (indukovatelná)

56 AA – COX pathway

57 Cyclooxygenasy COX-1 – konstitutivní isoforma – reguluje fyziologické pochody – např. cytoprotekce v žaludku, agregace destiček, nebo perfuzi nefronu COX-2 - „inducibilní“ isoforma, – zvýšená v místě zánětu Obě isoformy – mají > 60% homologii v sekvenci aminokyselin – liší se receptivním místem a katalytickým regionem např COX-2 má obsahuje větší „ side pocket“ – vhodné pro vazbu inhibitorů byly vyvinutu COX-2-selektivní látky COX-2 exprese – blokována glucokortikoidy – inhibují rovněž fosfolipasu A – přispívá k výraznému protizánětlivému účinku těchto léčiv

58 Účinek prostaglandinů zprostředkován GPCR – receptory spřažené s G-proteinem – dle podtypu stimulují adenylyl cyklasu nebo fosfolipasu C → DAG and IP3. – funkce dle tkáně např. TXA2 - agregace destiček + vasokonstrikce – zánět stimulace lokální odpovědi, produkce cytokinů a NO senzitizace nervových zakončení pro bolest  NSAID – snižují tvorbu inhibicí COX

59 Rozdělení NSAID (z chemického hlediska)  salicyláty - ASA, (aloxiprin, salicylát sodný)  skupina kyseliny octové - indometacin, diklofenak, sulindak  skupina kyseliny propionové - ibuprofen, ketoprofen, naproxen  oxikamy - piroxikam, meloxikam, lornoxikam  pyrazolony - metamizol  ostatní - celekoxib, nimesulid, nabumeton  efekt podobný – identický mechanizmus – není vhodné je kombinovat

60 A comparison of cyclooxygenase (COX) isozyme selectivity of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) log (IC 80 ratio COX-2/COX1) COX-1 selective < 5-fold COX-2 selective 5-50-fold COX-2 selective > 5-fold COX-2 selective Ketorolac Flurbiprofen Suprofen Ketoprofen Indometacin Aspirin Naproxen Tolmetin Ibuprofen Ampyrone Fenoprofen Rofecoxib Etodolac Meloxicam Celecoxib Nimesulide Zomepirac Niflumic acid Sodium salicylate Diflunisal Piroxicam Tomoxiprol Meclofenamate Sulindac Diclofenac (according to Rang and Dale, Pharmacology, 2007)

61 Rozdělení NSAID podle selektivity ke COX  neselektivní inhibitory – většina NSAID (ovlivňují COX-1 i COX-2) – ASA, indometacin, ibuprofen, diklofenak,...  preferenční inhibitory (vyšší selektivita k COX-2) – meloxikam, nimesulid, nabumeton, etodolak – až 100x vyšší selektivita ke COX-2 – menší NÚ  selektivní (v terapeutických dávkách neovlivňují COX-1) – Celekoxib, etorikoxib, parekoxib – x vyšší selektivita ke COX 2

62 Účinky NSAID  analgetický – periferním mechanismem, částečně v CNS – pokles prostaglandinů snižuje citlivost nociceptorů – snížení vazodilatace navozené zánětem nebo mediátory migréna  antipyretický – pokles - PGE2 - pokles horečky, ne normální teploty  protizánětlivý – akutní i chronické fáze zánětu – suprese chemotaxe, produkce cytokinů, vazodilatace  antiagregační – ASA ireverzibilní, jiná reversibilně, COX-2 neovlivňují  ASA – keratoplastický ( 2%)

63 NSAID - PK - lipofilní látky  Biologická dostupnost – dobrá absorpce z GIT – všechny enterohepatální oběh  Distribuce – vysoká vazba na plazmatické bílkoviny (POZOR: warfarin, sulfonamidy, p.o. antidiabetika) – dobrý průnik do tkání a tělesných tekutin Včetně synoviální tekutiny – přestup přes HEB – přestup přes placentární bariéru Ibuprofen – možný, nevhodné 3 a 1 trimestr, ASA vůbec jenom eklampsie  Eliminace – Mtb v játrech (CYP450 i 2. fáze)

64 Nežádoucí účinky a toxicita NSAID  Trávicí ústrojí (50 % ze všech NÚ NSAID) – snížená syntéza PGE2 a PGI2 – inhibují prokrvení sliznice, tvorbu hlenu - sekrece HCl – eroze, mikro- a makrokrvácení, gastroduodenální vředy – užívat s jídlem, nedělit tabletu, hodně zapít, omeprazol, COX-2  Zvýšená krvácivost (ASA !!!) – blokáda syntézy TXA2 - ireverzibilní inhibice agregace destiček – účinek trvá 7-10 dnů – pozor: chirurgické zákroky  Bronchokonstrikce, – astmatický záchvat (ASA !!!), alergie – zvýšená syntéza leukotrienů při blokádě cyklooxygenázové cesty  Ledviny – retence tekutin a Na+, snížení účinku antihypertenziv – chronické podání vede ke vzniku nefropatii  Alergie – kožní projevy

65 Nežádoucí účinky a toxicita NSAID  CNS – zmatenost, závratě, bolesti hlavy, halucinace indometacin  Krvetvorba – aplastická anémie (pyrazolony, indometacin) – neutropenie (indometacin) – Trombocytopenie  Játra – zvýšené transaminasy – koncentrace v játrech – ASA – Reyův sy. fulminantní hepatitida s těžkou encefalopatií a otokem mozku u dětí léčených ASA pro teplotu během virového infektu ASA KOI u dětí do 12 let

66 Prevence vzniku NSAID gastropatie  Rizikové populace – ženy, starší nemocní, kuřáci, alkoholici, současné podání více NSAID nebo se steroidy, SSRI...  Preventivních opatření u rizikových osob – jiná aplikační cesta (supp.), – effervescentní nebo enterosolventní LP, – preferenční a selektivní inhibitory COX-2 Zejména u dlouhodobé terapie – současná aplikace omeprazolu event. analogů prostaglandinů – misoprostol

67 Salicyláty  kyselina acetylsalicylová (ASA)  Diflunisal  salicylát sodný  methylsalicylate  ASA – samotná - neselektivní ireverzibilní blokáda COX antiagregační účinek – aktivní metabolit – salicylová kyselina reverzibilní blokáda COX – všechny další systémové účinky

68 ASA systemic plasma concentration

69 Kyselina acetylsalicylová – ASA - účinky  antiagregační – ⇨ mg/den – Irevezibilní inhibice vzniku TXA2 v destičkách zachovalá tvorba vazodilatačně pusobící PGI2 – profylaxe ICHS, TIA, ICHS DK  analgetický – 0,5 g po 4-6 hod  antipyretický – není vhodný u dětí do 12 let – Reyův sy a těhotných žen  antiflogistický, antirevmatický – 3,6-4 g/den – špatně tolerováno  antiuratický – v nízkých dávkách snižuje eliminaci kyseliny močové - KI: analgetikum u akutní dny  Keratolytický – lokálně > 2% formy

70 ASA - toxicita  Salicylismus – Mírná forma nausea, zvracení, hyperventilace, bolest hlavy, závratě, tinnitus léčba symptomatická, možnost zvýšit pH moče - eliminace. – Těžká intoxikace neklid, delirium, halucinace, křeče, koma, respirační a metabolická acidosa, smrt z respiračního selhání – vysoké dávky - rozpojení oxidativní fosforylace – možnost pyretické reakce » energie místo na tvorbu ATP jako teplo Léčba - i.v. tekutiny, dialysa, korekce acidobasické a elektrolytové rovnováhy, zvýšení pH moče.  Děti zvláště citlivé – 10 g – možnost smrti  Salicylát-sodný – iv infuze cc 5 g/den pro rheum. horečku – Diflunisal nepůsobí salicylismus - ex.

71 (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006 Effect of dose on the half-life of aspirin Aspirin Aspirin (low dose) (high dose) t 1/2 = 3 hours t 1/2 = 15 hours

72 (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006 Drugs interacting with salicylates Decreased urate excretion (contraindicated patients with gout) Probenecid Sulfinpyrazone Hemorrhage Reduced rate of aspirin absorption Antacids Heparin or oral anticoagulants Probenecid Sulfinpyrazone SALICYLATES Bilirubin Phenytoin Naproxen Sulfinpyrazone Thiopental Thyroxine Triiodothyronine Increased plasma concentration leading to prolonged half-lives, therapeutic effects, and toxicity

73 Diflunisal – diflurofenyl derivát salicylové kys.  není metabolizován na salicylát – nemůže vyvolat salicylismus.  analgetikum a anti-inflamatorní látka – 3-4 x účinnější než aspirin  nemá antipyretické účinky – neproniká do CNS.

74 Deriváty kys. propionové  IBUPROFEN ( mg) Příbuzné látky: ketoprofen (50-100), dexketoprofen (12,5-25 mg), k. tiaprofenová; naproxen (220 mg) – delší t 1/2 – Reversibilní inhibitory COX Protizánětlivý účinek jako aspirin. – dobré anti-inflamatorní, analgetické a antipyretické účinky ibuprofen protizánětlivý od 2,4 g/den často u reumatických onemocnění – Výborná tolerance GIT  flurbiprofen – krátkodobě - pastilky k zmírnění bolesti a otoků u zánětlivých a infekčních onemocnění horních cest dýchacích ibuprofen

75 Deriváty kys. octové INDOMETACIN (100 mg)  silné anti-inflamatorní, antipyretické, analgetické – Ind. u akutní dnavé artritidy, ankylosující spondylitis, osteoarthritis – uveitida i další oftalmologické indikace; jako antipyretikum při refrakterní horečce u Hodgkinovy n.  výrazný efekt - výrazné NÚ – až u 50 %, cca u 20 % důvodem k ukončení léčby – – typické NSAID + výrazné CNS – bolest hlavy, závratě, zmatenost – pankreatitida, hepatitida/žloutenka, hematologicke NÚ, alergie  nyní jen jako čípky per rectum a oční kapky  acemetacin, sulindak – proléčiva příbuzná indometacinu s lepší snášenlivostí – nyní ex indometacin

76 DIKLOFENAK  Užíván pro dlouhodobou léčbu ( mg) – RA, osteoarthritis, ankylosing spondylitis Někdy hodnocen jako účinnější než indometacin či naproxen – topické preparáty – i v oftalmologii  kumuluje se v synoviální tekutině  výborný analgetický, – středně silný protizánětlivý, mírný antipyretický úč.  NÚ – mírnější (GIT), zvýšení jaterních enzymů  Aceklofenak delší poločas diklofenak

77 Deriváty oxikamu – užívány u RA, ankylosující spondylitidy, osteoartritidy. – Mají dlouhý t 1/2 – to umožňuje podání 1x denně  Piroxikam (10-20 mg) – T 1/2 cca 45 hod. - podání 1x denně. – GIT potíže u cca 20 % nemocných.  Meloxikam (7,5-15 mg) – je relativně COX-2 selektivní ve vysokých dávkách je to neselektivní NSAID, inhibuje COX-1 i COX-2. – v nižších a středních dávkách méně NÚ GIT než piroxikam  Lornoxicam (8-16 mg) – rychlé vstřebání (F 100% ) – Krátkodobé zmírnění akutní mírné až středně silné bolesti (t 1/2 3-4 hodiny)

78 PYRAZOLONY  FENYLBUTAZON – Silné anti-inflamatorní účinky, ale poměrně slabý účinek analgetický a antipyretický – pouze pro krátkou léčbu akutní dny a u akutní revmatické artritidy, když ostatní NSAIDy nejsou účinné. – Dobře vstřebávány z GIT, vazba na plasmatické bílkoviny. – Nejzávažnější NÚ - agranulocytosa a aplastická anemie !! – toxoalergické  metamizol (spasmoanalgetické směsi – Algifen, Novalgin) – Dobrý analgetický afekt, antipyretický efekt – používán hl. v této indikaci – jen slabý protizánetlivý ef. – Relaxačně na hl. svaly

79 Nimesulid  preferenční COX-2 inhibice  nyní lék druhé volby – Léčba akutní bolesti, bolestivé osteoartrózy, primární dysmenorrhoea  NÚ: – jako NSAID – lépe tolerován, – !! Hepatotoxicita!!  podání 2x denně

80 COX-2-SELEKTIVNÍ NSAIDy - KOXIBY  Celecoxib ( mg), etoricoxib ( mg) – p.o.  Strukturní rozdíly mezi COX-1 a COX-2 – umožnily vývoj COX-2-selektivních inhibitorů – podobné sulfonamidům – KOI u hypersenzitivity  bez vlivu na destičky – nižší riziko GI krvácení – není kardioprotektivní efekt ASA  Na ledviny podobně jako další NSAIDy – Možnost renální insuficience a zvyšují riziko hypertenze  Vhodné u nemocných s rizikem NSAID toxicity neselektivních a nutností chronického podávání.  parecoxib – pouze krátkodobá parenterální léčba bolesti u dospělých

81 Nežádoucí účinky a toxicita COX-2 inhib.  rofekoxib, valdecoxib – ↑ relativního rizika kardiovaskulárních příhod (infarktu myokardu a cévních mozkových příhod) - studie APPROVE – ↑ počet kardiovaskulárních trombotických příhod - studie VIGOR ⇨ stažení z trhu – ostatní léčivé přípravky s koxiby používány na základě platné registrace ⇨ monitorování – PŘÍČINA: selektivní inhibice tvorby endoteliálního prostacyklinu s antiagregačními a vazodilatačními účinky bez snížení proagregačního tromboxanu v krevních destičkách ???  Doporučení – koxiby nepodávat u chronické renální nebo jaterní insuficience, těžšího onemocnění srdce, volumodeplece

82 Paracetamol  účinek v CNS - analgetický, antipyretický – mechanizmus nejasný – inhibice COX v CNS – účinek schází při blokádě kanabinoidních receptorů – neovlivňuje destičky ani zánět  terapeutické dávky 0,5-1 g / pro dosi  intoxikace: > 6 g / pro dosi  výhody oproti ASA – výrazně lepší GIT snášenlivost – neovlivňuje krevní sráženlivost – neovlivňují hladinu kyseliny močové a krevního cukru  biotransformace v játrech – konjugace na inaktivní glukuronylové či sulfatové metabolity – část hydroxylována CY Pna N-acetyl-p-benzochinon - vysoce reaktivní a potenciálně nebezpečný metabolit  NÚ – raritní při běžném dávkování - rash Napqi

83 Paracetamol  Toxicita: – vysoké dávky – kumulace N-acetyl-p- benzochinonu – vyčerpání zásob glutathionu v játrech  jaterní nekrózy (potenciálně fatální) – specifické antidotum N-acetylcystein (i.v.) donor sulfhydrylové skupiny podat do 12 – 20 hodin po požití  vyšší riziko intoxikace – u lidí se zvýšenou aktivitou jaterních enzymů např. indukce enzymů – alkoholici

84 Výběr analgetika-antipyretika  účinek antipyretický: – paracetamol, ibuprofen  účinek analgetický: – ibuprofen, naproxen, diklofenak, nimesulid, metamizol  bolestivá kloubní a muskuloskeletální onemocnění: – častejší NÚ – diklofenak – chronické užívání (dlouhý t 1/2 ): Oxikamy, coxiby  degenerativní onemocnění (chrupavka): – k. tiaprofenová (inhibice enzymů biodegradujících chrupavku)

85 Oxford League Table of Analgesic Efficacy/NNTs (www.jr2.ox.ac.uk/bandolier)(moderate-severe pain)www.jr2.ox.ac.uk/bandolier)(moderate-severe Valdecoxib 40 mg: 1.6 Ibuprofen 800 mg: 1.6 Ketorolac 20 mg/60 mg: 1.8 Diclofenac 100 mg: 1.9 Piroxicam 40 mg:1.9 Paracetamol 1,000 mg + codeine 60 mg: 2.2 Paracetamol 500 mg + oxycodone 5 mg: 2.2 Naproxen 440 mg: 2.3 Ibuprofen 600/400 mg: 2.4 /2.5 Aspirin 1200 mg: 2.4 Paracetamol tramadol 75:2.6 Morphine 10 mg i.m. Pethidine 100 mg i.m:2.9

86 Hargreaves K, Aust Dent J 2005;50 Suppl 2:S14-S22

87 Migréna  Selektivní agonisté 5HT 1B/1D receptorů – Sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan, rizatriptan, almotriptan, eletriptan, frovatriptan – Akutní léčba bolesti hlavy při záchvatu migrény – NÚ: závratě, ospalost, únava, nekombinovat s SSRI/SNRI, nebo třezalkou  Pizotifen – Profylaktická léčba recidivující migrény – Parciální agonista 5-HTR + antagonista H 1

88 Další analgetika - kanabinoidy  THC – parciální agonista CB-1r – Ind. spasticita a bolest u roztroušené sklerózy  SATIVEX – orální sprej – mg Cannabinis sativae folii cum flore extractum spissum, odpovídá 27 mg delta-9-tetrahydrocannabinolum,  Často jsou hlášeny mírné nebo středně těžké závratě,  pozorovány psychiatrické symptomy, úzkost, iluze, změny nálady a paranoidní myšlenky také dezorientace (či zmatení), halucinace a bludy či přechodné psychotické poruchy – nelze vyloučit kauzální souvislost mezi podáváním přípravku Sativex oromucosal spray a sebevražednými myšlenkami  dronabinol, nabilon

89 Kapsaicin  léčbě periferní neuropatické bolesti – u dospělých bez diabetu  aplikován formou kožní náplasti – na nejbolestivější oblast pokožky

90 Zikonotid  analog konopeptidu (toxinu) – v jedu mořských plžů Conus magus  blokátor N-typu kalciového kanálu (NCCB) – inhibuje uvolňování neurotransmiterů (včetně substance P), a tím spinální signalizace  k léčbě silné, chronické bolesti u dospělých, kteří vyžadují intratekální (IT) analgezii.

91 Literatura  Mikro-verze AISLP-ČR  Dagmar Lincová, Hassan Farghali et al.: Základní a aplikovaná farmakologie 2.vyd. Univerzita Karlova v Praze, Nakladatelství Karolinum - Galén 2007, ISBN: ;  Bertram Katzung, Susan Masters, Anthony Trevor et al. Basic and Clinical Pharmacology, 13th Edition, McGraw-Hill Medical 2014

92 Kontaktní informace Doc. MUDr. Stanislav Mičuda, PhD. Ústav farmakologie, LF v HK

93 Hodnocení bolesti  dle trvání: – akutní – chronická nenádorová – chronická nádorová  dle původu: – nociceptivní (nociceptorová) – neuropatická – psychogenní

94 Akutní bolestChronická bolest Biologický význampozitivní, signál nemoci, obrana organismu negativní, škodlivá, destruktivní Doba trvánímax. 3 měsíce> 3-6 měsíce Patofyziologické mechanismyrelativně jednoduchékomplexní, složité Diagnostikaváže se k jednotlivé diagnóze samostatná nosologická jednotka Psychická reakceúzkostdeprese Rozsah terapiemonomodální, farmakoterapie je klíčová multimodální, komplexní Farmakoterapieanalgetikaanalgetika, adjuvantní a pomocná léčiva Volba analgetik z hlediska časového faktoru analgetika s rychlým nástupem účinku analgetika podávají se podle časového plánu předchází se tak rozvoji bolesti Analgetický efekt farmakoterapie výraznýčasto nevýrazný Strategie farmakoterapie dle WHO analget. žebříčku postup „shora dolů“ (step down) postup „zdola nahoru“ (step up)

95 Diagnostika bolesti  Hodnocení bolestivého stavu dle: -anamnézy -dobu trvání -charakteru bolesti a její časového průběhu -intenzity -faktorů ovlivňujících její průběh

96 Diagnostika bolesti Standardem hodnocení intenzity bolesti - vizuálně analogová škála (VAS 0 – 10)

97 Algoritmus léčby tzv. běžných, krátkodobých bolestí 1. stupeň - při mírné (až střední) bolesti (VAS 1-3)  NSAID nejsou KI – ibuprofen 200 mg – diklofenak 25 mg – ASA mg  NSAID jsou KI – paracetamol mg – tramadol mg

98 Algoritmus léčby tzv. běžných, krátkodobých bolestí 2. stupeň - při střední až silné bolesti (VAS 4-7) NSAID nejsou KI – ibuprofen 400 – 800 mg – diklofenak 50 – 100 mg – jiné klasické NSAID – nimesulid 100 mg – vhodná analgetická kombinace – metamizol mg NSAID jsou KI – paracetamol mg + kodein 60 mg – paracetamol 650 mg + tramadol 75 mg – vhodná GIT šetrná analgetická kombinace – metamizol mg

99 Algoritmus léčby tzv. běžných, krátkodobých bolestí 3. stupeň - při velmi silné bolesti (VAS 8-10)  Silný opioid (případně + paracetamol nebo NSAID) – injekčně: morfin, pethidin – per os: oxykodon mg, morfin mg nebo více


Stáhnout ppt "Analgetika Stanislav Mičuda Ústav farmakologie, UKLF v HK."

Podobné prezentace


Reklamy Google