Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Mitochondriální dysfunkce u kriticky nemocných z pohledu evoluční biologie František Duška 3. LF UK Praha.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Mitochondriální dysfunkce u kriticky nemocných z pohledu evoluční biologie František Duška 3. LF UK Praha."— Transkript prezentace:

1 Mitochondriální dysfunkce u kriticky nemocných z pohledu evoluční biologie František Duška 3. LF UK Praha

2 We know more and more about less and less, until we know everything about nothing…

3 (Singer, 2007; Hütteman 2011) ATB Steroidy  Glyk.

4 (Hütteman, 2011)

5 Nevíme: Jaká je situace mimo kosterní sval Zda je cytopatická hypoxie ▫Kauzální faktor rozvoje MODS ▫Epifenomenon ▫Protektivní (hibernace)

6 První fermentující prokaryota

7 Pokles pH prostředí (-3 až -2mld let)

8

9

10 Další výzvy Úbytek redukovaných organických sloučenin Nárůst O2 v atmosféře ▫Fotosyntetizující cyanobakteria (-3 mld let)  vyčerpání Fe2+  vzestup pO2 (-1.5 mld let) Preference organismů využívajících O2 jako akceptor e- a CO2 jako zdroj uhlíku

11 H+ ADP+P=ATP

12 (-1.5 mld let) (alfaproteobakterie) H. sapiens: Mt DNA 16.5 kb 13 proteinů, 2rRNA, 22tRNA H. sapiens: nDNA koduje 1500 mitochondriálních proteinů

13 C IC IC IIIC IV F1Fo ATPasa C II Q CytC e-e- H+H+ H+H+ NADH + + H+H+ H+H+ NAD H+H+ H+H+ Mezimembránový prostor Matrix H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ ADP+PATPO 2 +4H2H 2 O H+H+ H+H+ ΔΨ M ΔΨ M = -120mV FADH2FAD pyr Citr cyk AcCoA pyr Oxidace MK

14 Výzvy poslední miliardy let Účinnost syntézy ATP (efektivita využití volné energie redoxních dějů) ▫Optimalizována již u prokaryot, dále se v evoluci nezvyšuje (Lane&Martin, Nature, 2010) Regulace: ▫Přizpůsobení tvorby ATP aktuálním potřebám ▫Minimalizace úniku volných elektronů a tvorby ROS

15 Řešení: Přibývá regulačních podjednotek, kódovaných nDNA ▫Primáti: i tkáňově specifické izoformy regulačních podjednotek (komplex IV) Klíčové funkční podjednotky zůstávají konzervované a kódované mtDNA

16 (Pierron, 2011)

17 Problém = mitonukleární koadaptace Zygota = unikátní kombinace mtDNA (od matky) + nDNA (biparentání) ▫Výsledkem různě účinná syntéza ATP vs. ROS ▫Xenomitochondriální cybridy (Keynon, 1997)

18 Teorie postzygotické selekce mitochondriální koadaptace (Lane, Science 2011) Skřivan: účinná selekce: minimální leak H+ a tvorba ROS spouští apoptózu embrya/buňky ▫nižší plodnost ▫nižší tvorba ROS v metab. aktivních tkáních (sval, CNS) = dlouhověkost Myš: vysoká tolerance mitonukleární asynchronie: přežijí i embrya a heteroplazmické buňky s nižší účinností DŘ a vyšší produkcí ROS ▫vyšší plodnost ▫tvorba ROS vede k malignitám, neurodegeneracím, chronickému zánětu Proč se u myšších modelů sepse nerozvíjí MODS???

19 Heteroplazmie Mt DNA = 10x rychlejší mutace oproti nDNA (1000 mt DNA v typické buňce) Relaxovaná replikace (nezávislá na S-fázi), náhodný výběr, která molekula se replikuje U nedělících se tkání (CNS, sval) se mutace mtDNA kumulují ▫U rychle se dělících tkání jsou bb s méněcennou repirací eliminovány apoptózou (Stewart, PLoS,2008) Normální i nádorové tkáně obsahují významné % heteroplazmických bb. (He, Nature, 2010)

20 Variabilita lidské mt DNA Neutrální mutace (D-loop): ▫Kumulují se v čase („biologické hodiny“) ▫Analýza polymorfismů umožňuje sestavit příslušnost k haploskupině Kritika: ▫Nejednotná kalibrace ▫Možné selekční tlaky, heteroplazmie

21

22 Haplotypy lidské mtDNA – klimatická hypotéza Severské (A,C,D,X,H): kumulace odpřahovacích mutací ▫Vyšší termogeneze, nižší pracovní ΔΨ M ▫Nižší aerobní kapacita, azoospermie Jižanské (L,B): neodpřažená, účinná syntéza ATP ▫Nižší termogeneze, vyšší pracovní ΔΨ M ▫Vyšší produkce ROS, degener. onem (Ruiz-Pesini, Science 2004)

23 N=63 N=83

24 Ostatní studie Yang et al: ▫ Gen Med 2008: Haploskupina R u Číňanů = 4.7 ( )x vyšší přežití sepse 180. den (n=181) ▫ICM 2011: rychleji se zotavili z encefalopatie Amo, Gene 2008: Cybridy haploskupin H a L – bez rozdílu v energetickém metabolismu Lorente et al.: ▫CCM 2011: COX/CS aktivita v destičkách predikuje přežití ▫Crit Care 2012: JT haploskupina měla vyšší COX/CS a lepší přežití sepse

25 Mortalita sepse a rasa Barnato et al. AmJRCCM, 2008 ▫N= ▫Riziko smrti 1.42 x větší u afroameričanů (CI ) i po korekci na pojištění a sociální status Mayr et al. JAMA 2010 ▫N= hospitalizovaných s infekcí ▫Riziko smrti vyšší u afroameričanů 1.8x (CI ) ▫Riziko rozvoje MODS 1.14

26 Závěry Mitochondriální genom se zdá ovlivňovat funkci dýchacího řetězce u každého individua ▫Účinnost tvorby ATP, termogenezi a apoptózu ▫Vedle náchylnosti k neurodegeneracím zřejmě predikuje i přežití sepse

27 Závěry Hypotézy evolučních biologů generují otázky, zajímavé pro intenzivistu… ▫Proč myši lžou? ▫Proč černoši více umírají na sepsi? ▫Jak ovlivní podání inhibitorů bakteriální proteosyntézy (aminoglykosidy, klindamycin, linezolid) funkci DŘ? ▫etc

28 Děkuji za pozornost Střet zájmů: 0 Prezentace ke stažení na


Stáhnout ppt "Mitochondriální dysfunkce u kriticky nemocných z pohledu evoluční biologie František Duška 3. LF UK Praha."

Podobné prezentace


Reklamy Google