SEKRECE ŽALUDEČNÍ KYSELINY A HELICOBACTER PYLORI Jan Martínek IKEM, PRAHA CHUV, LAUSANNE.

Prezentace na téma: "SEKRECE ŽALUDEČNÍ KYSELINY A HELICOBACTER PYLORI Jan Martínek IKEM, PRAHA CHUV, LAUSANNE."— Transkript prezentace:

1 SEKRECE ŽALUDEČNÍ KYSELINY A HELICOBACTER PYLORI Jan Martínek IKEM, PRAHA CHUV, LAUSANNE

2 SEKRECE KYSELINY HELICOBACTER PYLORI INHIBICE SEKRECE KYSELINY KLINICKÝ VÝZNAM

3 1823 W. PROUT (11.PROSINCE) „On the nature of Acid and Saline Matters Usually Existing in the stomach of Animals“. 1972 J. W. BLACK: H2 RECEPTOR (Nobelova cena 1988) 1976 H2 ANTAGONISTÉ (CIMETIDIN) 1983 MARSHALL, WARREN: H. PYLORI (Nobelova cena 2005) 1981 INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY (OMEPRAZOL)

4 WILIAM PROUT §OBJEVIL HCl V ŽALUDKU MNOHA ŽIVOČICHŮ (ČLOVĚK, PES, KRÁLÍK, KŮŇ, TELE, ZAJÍC) §KVANTIFIKOVAL VOLNOU A CELKOVOU KYSELINU (TITRACE S KCl a DUSIČNANEM STŘÍBRNÝM) §„POSTPRANDIÁLNÍ ALKALICKÝ POSUN KRVE“

5 1910, K. Schwarz NO ACID, NO ULCER

6 FÁZE SEKRECE KYSELINY CEFALICKÁ GASTRICKÁ (INTESTINÁLNÍ)

7 CENTRÁLNÍ STIMULACE §N. DORSALIS N. VAGI §ZRAK, ČICH, CHUŤ §HYPOGLYKÉMIE (HYPOTALAMUS) PERIFERNÍ STIMULACE §SPONTÁNNÍ AKTIVITA SNS

8 ŽALUDEČNÍ BUŇKY §CYLINDRICKÝ EPITEL … …(HLEN) §HLAVNÍ (CHIEF) ………PEPSINOGEN I A II §KRYCÍ (PARIETAL) ………………. HCl, VNITŘNÍ FAKTOR §BUŇKY KRČKŮ (NECK) ………. PREKURZOROVÉ BB §NEUROENDOKRINNÍ BB ….ECL, G, D

9 SEKRECE KYSELINY – KRYCÍ BUŇKA Mitochondrie Sekreční kanálek Cytoplasmatické tubuly H2 receptor M3 receptor G (?) receptor

10 PROTONOVÉ INHIBITORY H2 BLOKÁTORY PARASYMPATOLYTIKA

11 PUMPA, TUBULUS A SEKREČNÍ KANÁLEK §V NEAKTIVNÍM STAVU JE PUMPA V CYTOPLASMĚ NA MEMBRÁNĚ TUBULŮ A NEPROBÍHÁ ŽÁDNÁ VÝMĚNA IONTŮ §V AKTIVNÍM STAVU SE VÁŽE NA MEMRÁNU SEKREČNÍHO KANÁLKU, JEN ZDE JE SPOJENA S IONTOVÝM KANÁLEM

12 H2-RECEPTOR A HISTAMIN VAGUS ECL CELL D-CELLG-CELL SOMATOSTATIN GASTRIN HISTAMIN PARIETAL CELL TGFα ACTCH (M1)

13 §H2 receptor (i M3 receptor): receptory asociovány s vazebnými proteiny (guanine nucleotide-binding proteins = G proteins) §G protein: vazba receptorového proteinu s enzymem (či iontovým kanálem) §U H2 rec.: aktivace adenylátcyklázy (ATP--- cAMP)---fosforylace proteinů---aktivace pumpy H2 receptor (M3 receptor)

14 GASTRIN §PRAVÝ HORMON Z G- BUNĚK §V ANTRU §CCK-B subtyp receptoru na ECL buňkách a asi i na krycích buňkách §NÁDOR – GASTRINOM – ZOLLINGER-ELLISONŮV SYNDROM J. S. Edkins 1863-1940

15 Group Median Gastrin Values 0 100 200 300 400 500 600 77 104 47 62 137 94 pg/ml * p<0.002 vs baseline H.p. positive & p<0.001 vs baseline H.p. negative p=0.002 p=0.01 p=0.008 p=0.004 p=0.03 baseline before cure baseline after cure OME* before cure OME & after cure PUM* before cure PUM & after cure median

16 STIMULACE SEKRECE §ACETYLCHOLIN: M3 krycí buňky M1 ECL buňky §HISTAMIN : H2-RECEPTOR krycí b. §GASTRIN:G-RECEPTOR (CCK-B)

17 PROTONOVÁ PUMPA H + K + ATP-áza  (1033 AMK)  (290 AMK) proti konc. gradientu Cytoplasma: pH 7.4; lumen: 0.8

18 AMONIAK – NÁRAZNÍKOVÝ EFEKT 1 ……………100 mM 2 …………… 10 mM 3 …………… 1 mM 4 …………… 0.1 mM 5 …………… 0.01 mM 6 …………… 0.001 mM 7 …………… 0.0001 mM pH [H + ]NH 3 1.47 mM (NH 4 + )

19 KYSELINA – PRO A PROTI §Aktivace pepsinogenu §Trávení §Antimikrobiální vlastnosti §ONEMOCNĚNÍ

20 OBRANA ŽALUDKU PROTI KYSELINĚ HLEN BIKARBONÁT EPITELOVÁ BARIÉRA (TIGHT JUNCTIONS) PROKRVENÍ (NO) PROSTAGLANDINY

21 ANTISEKREČNÍ LÉKY ANTACIDA ANTICHOLINERGIKA H2 BLOKÁTORY IPP NEUTRALIZACE BLOK PROTONOVÉ PUMPY BLOK H2 receptoru BLOK M3 a M1 receptoru

22 VÝVOJ OMEPRAZOLU (od r. 1967)

23 Substituované benzimidazoly Neaktivní lék (pK=4) Protonace – aktivní sulfenamid Kovalentní vazba na CYS 813 Omeprazol – v ČR - generika Lanzoprazol – v ČR - generika Pantoprazol – v ČR - ORIGINÁL Rabeprazol – NENÍ V ČR Esomeprazol – NENÍ V ČR Tenatoprazol – NENÍ V ČR A EU INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY

24 „spící pumpy“ „aktivní pumpy“ BLOK IPP – 1. dávka BLOK IPP – 2. dávka „nové pumpy“

25 0 1 2 3 4 5 6 7 8 08:0020:0008:00 time (h) pH BASELINE OMEPRAZOLE Group Median pH-Profiles Before Cure of H. pylori Infection

26 VAGOTOMIE RESEKČNÍ VÝKONY ANTACIDA PARASYMPATOLYTIKA ANTAGONISTÉ H2 receptorů INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY

27 KLINICKÉ POUŽITÍ VŘEDOVÁ CHOROBA REFLUXNÍ CHOROBA JÍCNU BARRETTŮV JÍCEN ZOLLINGER ELLISONŮV SY FUNKČNÍ DYSPEPSIE ERADIKACE H. PYLORI CHRONICKÁ PANKREATITIDA (KO-THERAPIE S ENZYMY) GASTROPATIE Z NSAIDs

28 TOLERANCE A REBOUND §TOLERANCE = POSTUPNÉ SNIŽOVÁNÍ ÚČINNOSTI §REBOUND = HYPERSEKRECE KYSELINY PO VYSAZENÍ Na rozdíl od AH2R tyto fenomény nejsou přítomné s IPP (nebo jen velmi málo)

29 RÁNO NEBO VEČER ? 1x20 mg RÁNO……………pH 4.0 (  1.8) 1x20 mg VEČER…………..pH 2.9 (  1.1) Chirveton 1992, APT IPP V REŽIMU 1X DENNĚ SE PODÁVAJÍ RÁNO, PŘED JÍDLEM

30 DLOUHODOBÁ LÉČBA S IPP §Vyšší počet bakterií v žaludkuANO §Infekční gastroenteritidyNE §Nosokomiální pneumónieNE §Zvýšení N-nitrózosloučeninNE §Hypergastrinémie (klin nevýzn)ANO §ECL – hyperplázie (klin nevýzn)ANO §KarcinoidNE §Nádory (žaludek, střevo)NE §Atrofie, IMNE §Fundické žlázové polypyMOŽNÁ (?) §Malabsorbce (B12, minerály, vit C)NE

31 Group Median Gastrin Values 0 100 200 300 400 500 600 77 104 47 62 137 94 pg/ml * p<0.002 vs baseline H.p. positive & p<0.001 vs baseline H.p. negative p=0.002 p=0.01 p=0.008 p=0.004 p=0.03 baseline before cure baseline after cure OME* before cure OME & after cure PUM* before cure PUM & after cure median

32 ZAJÍMAVÁ SHODA 1882OBJEV BAKTERIE1982 1885SPLNĚNY KOCHOVY POSTULÁTY 1982 1905NOBELOVA CENA2005 ROBERT KOCH BARRY MARSHALL ROBIN WARREN

33 H. PYLORI G- NEGATIVNÍ, SPIRÁLNÍ NA KYSELINU TOLERANTNÍ „NEUTROFIL“ 4-6 BIČÍKŮ (motilita) UREÁZA A KONTROLA PERIPLASMATICKÉHO pH KOMPLETNÍ GENOM

34 HELIKOBACTER 50 DRUHŮ Kolonizace hepatobiliárního traktu a střeva Hepatobiliární helikobactery

35 „INTRAGASTRICKÝ“ PATOGEN §JÍCEN: RCHJ §STŘEVO: kolorektální karcinom, IBD, průjem §JÁTRA: HCC, hepatitida C, PBC autoimunní hepatitida, PSC, cholangiokarcinom, encefalopatie §CÉVNÍ SYSTÉM: ICHS, hypertense, migréna, Raynaudův fenomén, ANÉMIE §KOŽNÍ CHOROBY: rosacea, kopřivka, ….. §AUTOIMUNNÍ CHOROBY: ATP, sklerodermie, thyroiditida, Guillain-Barré s. KH IKEM H. pylori Další druhy

36 ONEMOCNĚNÍ VÁZÁNA NA H.PYLORI GASTROINTESTINÁLNÍ GASTRITIDA VŘEDY ŽALUDKU VŘEDY DUODENA ŽALUDEČNÍ KARCINOM M. MENETRIERE EXTRAGASTROINTESTINÁLNÍ ROSACEA ITP JINÉ

37 Hp, VŘEDOVÁ CHOROBA A KARCINOM Hp Antritida Hyperacidita DU (0.5 rel. riziko Ca) Pangastritida…IM Hypoacidita Karcinom 0 U NÁS PŘEVAŽUJE

38 ERADIKOVAT VŠECHNY HP JE ZLÝ ERADIKACE CÍLENĚ A INDIKOVANĚ Prevence rakoviny žaludku při včasné eradikaci ? KDY LÉČIT ?

39 H. PYLORI - DIAGNOSTIKA IKEM, Klinika hepatogastroenterologie J.Martínek INVAZIVNÍNEINVAZIVNÍ HistologieSérologie Rychlý ureázový testAntigen Hp ve stolici KultivaceDechový test Molekulární techniky

40 NH2-CO-NH2 UREÁZA CO2 + NH3

41 DU, GU (mimo NSAIDs) Anamnéza DU, GU Sympt. eroz. duodenitis MALT-lymfom St.p. resekci pro ca žaludku Hyperplastické polypy Giant-fold gastritis RA Ca žal. RA DU, GU St.p. resekci pro benigní n. Atrofie, IM Erozivní gastritis ASPIRIN Asymptomat. pacient Dlouh. léčba IPP Prevence ca Dyspepsie ZE syndrom Extra GIT Nest. antirevmatika Ulcerogenní kmeny vacA1, iceA1) ABSOLUTNÍRELATIVNÍ KONTROVERZNÍ INDIKACE ERADIKAČNÍ LÉČBY

42 NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY ERADIKACE Refluxní choroba jícnu Snížení účinnosti IPP Rezistence na ATB

43 H. PYLORI A RCHJ Hp není etiologickým faktorem při vzniku RCHJ (spíše naopak). Léčba H. pylori může být spojena se zvýšeným rizikem de novo vzniku refluxní ezofagitidy Hp zvyšuje účinnost inhibitorů protonové pumpy, klinická významnost tohoto efektu je spíše malá

44 před léčboupo léčbě Medián – 24-hodinové pH (baseline) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 pH 2.0 1.5 p=0.115

45 5.8 3.6 před léčboupo léčbě Medián - 24-pH hodnoty během podávání OME 0 1 2 3 4 5 6 7 8 pH p=0.004

46 VŘEDOVÁ CHOROBA IKEM, Klinika hepatogastroenterologie J.Martínek PEPTICKÉ VŘEDY H. pylori +H. pylori - OSTATNÍ VŘEDY Tumory M. Crohn TBC Sarkoidóza Lues Herpes virus… Incidence a prevalence klesá

47 VŘEDOVÁ CHOROBA IKEM, Klinika hepatogastroenterologie J.Martínek PEPTICKÉ VŘEDY H. pylori +H. pylori - 90-100% DU 70-90% GU

48 Asociace H. pylori a vředové choroby IKEM, Klinika hepatogastroenterologie J.Martínek Martínek J, 2001, ČR; retrospektivní analýza 1704 JŽD z roku 2000 NORM. NÁLEZ: 259………………… 16.5% Hp+ DUOD. VŘED: 87…………………… 48% Hp+ ŽAL. VŘED: 85……………………. 51% Hp+ BARRETT: 31……………………. 12% Hp+

49 VŘEDOVÁ CHOROBA IKEM, Klinika hepatogastroenterologie J.Martínek Etiologie vředů („peptických“) H. pylori negativních Nesteroidní antirevmatika Zollinger-Ellisonův syndrom Hyperparathyreosa Ischemie….

50 NESTEROIDNÍ ANTIREVMATIKA V ČR 2004: 15 131 7762004: 6 375 718 ZDROJ: DATA FILE, ZENTIVA

51 Membránové fosfolipidy Arachidonová kyslelina Fosfolipáza A Cyklooxygenáza 1 (konstitutivní) Cyklooxygenáza 2 (inducibilní) Integrita sliznice trávicího traktu Agregace destiček Renální funkce ZÁNĚT Růst, reprodukce Jiné funkce COX-II inhibitory a steroidy KLASICKÁ NESTEROIDNÍ ANTIREVMATIKA

52 KORTIKOIDY NEJSOU ULCEROGENNÍ Although some data have suggested an association between peptic ulceration and the use of corticosteroids (without NSAIDs) in high dosages, most studies on this issue have not found an increased risk for peptic ulceration in patients taking steroids unless the steroids were used together with NSAIDs.

53 KORTIKOIDY A VŘED Kortikoidy: ŽÁDNÉ RIZIKO VŘEDU (RIZIKO: kombinace s NSAIDs, dávky vyšší než 1000 mg prednisonu (?), anamnesa PUD) PLACEBO (3267 PTS)……………0.3% STEROIDY (3335 PTS)………….. 0.4% (NS) Conn, 1994

54 NSAIDs LÉČEBNÝ ÚČINEK - ANALGETICKÝ, ANTIPYRETICKÝ - PROTIZÁNĚTLIVÝ - ANTIAGREGAČNÍ - PROTIRAKOVINNÝ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY - GASTROTOXICITA - NEFROTOXICITA - HEPATOTOXICITA - KARDIOTOXICITA (COX-2)

55 Stresové vředy IKEM, Klinika hepatogastroenterologie J.Martínek Vzácně (141 887 pacientů po kardiochirur- gickém zákroku …… incidence 0.45%; Bez profylaxe: 0.45%; s profylaxí 0.35%, NS) RIZIKOVÉ FAKTORY UPV více jak 48 hodin Koagulopatie Sepse, polytrauma (CNS) Těžké operační zákroky (OLTx) Van Der Voort PH, 2000

56 Hp a NSAIDs §Nezávislé rizikové faktory §Zvyšuje gastrotoxicitu aspirinu, méně nebo vůbec jiných nesteroidních antirevmati §Infekce Hp zpomaluje hojení NSAIDs vředů §Infekce Hp v posledních studiích zvyšuje riziko vředů duodena při léčbě nesteroidními antirevmatiky (OD až 18, CI 2.3-150) §Eradikovat u rizikových skupin před zahájením léčby NSAIDs

57 ZÁVĚRY I §KONEČNÝM KROKEM SEKRECE KYSELINY JE PROTONOVÁ PUMPA (H+K+ATPáza) §SEKRECI KYSELINY STIMULUJÍ ACETYLCHOLIN (SKRZE M1 a M3 receptory), HISTAMIN (H2-receptory) A GASTRIN §ZÁSADNÍ ÚLOHU MAJÍ KRYCÍ BUŇKY, ENTEROCHROMAFINNÍ BUŇKY (histamin) A G- BUŇKY (GASTRIN)

58 ZÁVĚRY II §MEZI INHIBITORY SEKRECE KYSELINY PATŘÍ ANTAGONISTÉ H2 RECEPTORŮ A V SOUČASNOSTI NEJUŽÍVANĚJŠÍ INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY (OMEPRAZOL) §IPP JSOU SUBSTITUOVANÉ BENZIMIDAZOLY, KTERÉ IREVERZIBILNĚ BLOKUJÍI PROTONOVOU PUMPU. BLOKUJÍ SEKRECI KYSELINY NEZÁVISLE NA STIMULACI §IPP SE POUŽÍVAJÍ V LÉČBĚ PEPTICKÝCH VŘEDŮ, REFLUXNÍ CHOROBY JÍCNU A NOHA DALŠÍCH CHOROB

59 ZÁVĚRY III §H. PYLORI JE INTRAGASTRICKÝM PATOGENEM, PREVALENCE V ČR JE KOLEM 50% A SNIŽUJE SE §JE HLAVNÍM FAKTOREM VZNIKU DUODENÁLNÍCH A ŽALUDEČNÍCH VŘEDŮ §NESTEROIDNÍ ANTIREVMATIKA JSOU DRUHOU NEJČASTĚJŠÍ PŘÍČINOU VZNIKU VŘEDŮ