Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Léčiva ovlivňující hemostázu J. Chládek, 2013. Léčiva ovlivňující hemostázu Léčiva působící proti trombóze potlačením mechanizmů hemostázy nebo aktivací.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Léčiva ovlivňující hemostázu J. Chládek, 2013. Léčiva ovlivňující hemostázu Léčiva působící proti trombóze potlačením mechanizmů hemostázy nebo aktivací."— Transkript prezentace:

1 Léčiva ovlivňující hemostázu J. Chládek, 2013

2 Léčiva ovlivňující hemostázu Léčiva působící proti trombóze potlačením mechanizmů hemostázy nebo aktivací fibrinolýzy  venózní trombus: ANTIKOAGULANCIA  arteriální trombus: PROTIDESTIČKOVÉ LÁTKY FIBRINOLYTIKA (= trombolytika) Léčiva podporující hemostázu: hemostatika  léčiva podporující zástavu krvácení ovlivněním fáze cévní a destičkové nebo hemokoagulace  ANTIFIBRINOLYTIKA: zabraňují rozpouštění trombu plazminem

3 Poruchy hemokoagulace: zvýšená srážlivost trombóza je patologická tvorba hemostatické zátky v cévním řečišti v nepřítomnosti krvácení k trombóze může dojít v žilním a arteriálním řečišti v etiologii jsou mezi arteriální a venózní trombózou odlišnosti u obou onemocnění má vliv abnormální krevní srážlivost

4 Arteriální trombóza arteriální trombus vzniká v podmínkách rychlého průtoku krve má vysoký obsah destiček spojených fibrinovou sítí: bílý trombus v etiopatogenezi jsou významné tři „nestabilní“ faktory: nestabilní aterosklerotický plát s obnaženým vysoce trombogenním kolagenem nestabilní céva s dysfunkčním endotelem s potlačenou schopností kontrolovat aktivovanou hemostázu nestabilní trombocyt aktivovaný např. při akutní cévní příhodě, diabetu či látkami z cigaretového kouře první dva faktory ovlivníme zásahem do aterogeneze – úpravou dyslipidemie a hypertenze, abstinencí od kouření, kontrolou diabetu apod. v prevenci aterotrombotických příhod je nejdůležitější protidestičková léčba.

5 Arteriální trombóza  prasklý aterosklerotický plát → trombus = rozvoj periferní okluzivní ischemie, infarktu myokardu a mozkové mrtvice  poruchy průtoku krve: fibrilace síní → intrakardiální trombóza → mozková mrtvice

6 Žilní trombóza  žilní trombus vzniká v podmínkách pomalého průtoku krve v důsledku aktivace endotelu a mechanizmů sekundární hemostázy (hyperkoagulace)  má nízký obsah destiček a vysoký obsah fibrinu a erytrocytů = červený trombus  hluboká žilní trombóza, obvykle vzniká v lýtku  největším nebezpečím je plicní embolie

7 Žilní trombóza Virchowova triáda: změny hemodynamiky – mechanické stlačení, pravostranné srdeční selhání, aneurysma, dlouhodobé znehybnění končetiny (sádra, ortéza) nebo dlouhodobé upoutání na lůžku bez možnosti chůze porušení integrity cévní stěny (vnitřní výstelky, t. intima) – mechanické cévní poškození, zánět, imunokoplexy, arterioskleróza trombofilní stavy: nerovnováha prokoagulačních a protikoagulačních faktorů  zvýšená koncentrace koagulačních faktorů (II, VIII), mutace genů koagulačních faktorů (FV Leidenská mutace)  snížené hladiny a variantní formy proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu III  dehydratace, po operaci, traumata, infekce, nádorová onemocnění, léky (hormonální antikoncepce)

8 Hluboká žilní trombóza HŽT se nejčastěji projevuje jednostrannýmo otokem lýtka až celé nohy, bledým zabarvením kůže, pacient má pocit „těžké nohy“, bolesti v lýtku Incidence je okolo 160 nových případů na obyvatel za rok, z toho 20 pacientů je postiženo klinicky jasnou plicní embolii. Riziko při absenci farmakologické profylaxe:  Nejvyšší výskyt HŽT je u nemocných po náhradě kyčelního a kolenního kloubu (50–70 %), po zlomeninách krčku kosti stehenní (50 %), po větší chirurgii u lidí nad 40 let (20–25 %), po operačním odstranění prostaty 40 %.  Z interních onemocnění je riziko HŽT největší u cévní mozkové příhody a paralyzované (nehybné) končetiny (60 %), u srdečního selhání (20 %) a u zhoubného nádorového onemocnění (20–30 %).

9 Žilní trombóza vrozené poruchy krevního srážení neboli hyperkoagulační stavy = geneticky podmíněné poruchy funkce koagulačních faktorů (HŽT se objeví v mladém věku, v neobvyklé lokalizaci, opakuje se bez jiného klinického rizika, pozitivní rodinná anamnéza) faktor V Leiden (necitlivost FV k inhibici aktivovaným proteinem C): 5% populace, 50% případů HŽT mutace protrombinu: 2% populace deficit proteinu C: 0,5% populace deficit antitrombinu: 0,2% populace vliv kombinace faktorů!!!: hormonální antikoncepce = 4-násobné riziko (4 x 3/ ), horm. antikoncepce + genetický rizikový faktor = 50-násobné riziko

10 Funkční endotel inhibuje 1/ aktivaci trombocytů např. uvolněním NO a prostacyklinu (PGI 2 ) a 2/ koagulační kaskádu např. sekrecí trombomodulinu, heparan sulfátu a inhibitoru tkáňového faktoru (TFPI) a 3/ stimuluje fibrinolýzu tvorbou aktivátoru tkáňového plazminogenu – t-PA a kontrolou jeho inhibitoru PAI-1 Význam endotelu v kontrole hemostázy

11 Léčiva působící proti trombóze potlačením primární hemostázy: protidestičková léčiva PROTIDESTIČKOVÁ LÉČIVA (antiagregancia) ovlivňují vznik destičkového bílého arteriálního trombu název antiagregancia není zcela vystihující (zahrnuje pouze jeden krok z kaskády adheze-aktivace-degranulace-agregace destiček) Indikace:  léčba tepenné trombózy u IM  nestabilní angina pectoris  ischemické cévní mozkové příhody  aorto-koronární bypass a perkutánní koronární intervence  nemocní s umělou srdeční chlopní  sekundární prevence tepenné trombózy (IM, mozkové mrtvice, periférní arteriální okluze)  primární prevence pouze při současné přítomnosti více rizikových faktorů

12 Protidestičková léčiva (antiagregancia) Protidestičková léčiva dělíme podle mechanizmu účinku na základní skupiny: 1/ nejdéle jsou používány inhibitory aktivace a degranulace trombocytů,  inhibitory aktivace trombocytů zprostředkované tromboxanem A 2 : kyselina acetylsalicylová a prakticky neužívané inhibitory tromboxanových receptorů  inhibitory aktivace trombocytů zprostředkované adenosindifosfátem (ADP, receptor P2Y12): blokátory destičkových receptorů P2Y12 prasugrel, klopidogrel, tikagrelor aj. 2/ inhibitory agregace: blokátory receptorů GPIIb/IIIa  abciximab, tirofiban aj. 3/ menší význam mají léčiva stabilizující trombocyt zvýšením nabídky cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP), jako je dipyridamol a cilostazol,

13 Protidestičková léčiva (antiagregancia) inhibitory adheze destiček nebyly zatím zavedeny v klinickém hodnocení jsou inhibitory aktivace destiček prostřednictvím trombinu a jeho receptorů na destičkách (receptor PAR1)

14 Protidestičková léčiva 1/ kyselina acetylsalicylová: ireverzibilní inhibice cyklooxygenázy COX-1 v trombocytech acetylací aktivního místa enzymu  je inhibována tvorba TXA 2 v trombocytech a tím účinek jednoho z faktorů aktivujících trombocyty  inhibitory COX-1 mění rovnováhu mezi TXA 2, syntetizovaným trombocyty, s účinkem proagregačním a vazokonstrikčním a PGI 2 (prostacyklin), syntetizovaným cévním endotelem, který agregaci inhibuje a působí vazodilatačně: snižují konc. TXA2, snížení konc. PGI2 je nežádoucí

15 Protidestičková léčiva kyselina acetylsalicylová (ASA): nízká dávka mg/den jednou denně (účinkují i dávky < 50 mg/den)  ireverzibilní inhibice destiček acetylací serinu v COX-1  trvání účinku po vysazení 7-10 dní (nebezpečí krvácení)  inhibice COX-2 vyžaduje vyšší dávky ASA  inhibice syntézy PGI 2 v cévním endotelu až při vyšších dávkách ASA (b. endotelu syntetizují novou COX-1 na rozdíl od trombocytů, menší expozice endotelu ASA vlivem presystemové eliminace ASA v játrech, trombocyty jsou exponovány ASA již v portální krvi, vyšší účast COX-2 při syntéze PGI2?)  zvýšení dávky proto může paradoxně zeslabit účinek indikace:  sekundární prevence a léčba IM. Užití v primární prevenci pouze při přítomnosti několika rizikových faktorů (riziko krvácení v GIT může převýšit přínos snížením incidence trombotických příhod)  nestabilní AP  prevence akutní cévní mozkové příhody a periferní cévní okluze

16 Protidestičková léčiva kyselina acetylsalicylová (ASA): NÚ  ulcerace a krvácení v GIT (snížen ochranný vliv prostaglandinů) sekundární prevence aterotrombózy nízkou dávkou ASA (Lanas A. Clin Gastroenterol Hepatol, 2011)  mortalita 0.93 (0.87–0.99) = snížení  závažné krvácení v GIT po ASA 1.55 (1.27–1.90) = zvýšení  krvácení v GIT při kombinační léčbě ASA+klopidogrel vs. samotná ASA 1.86 (1.49–2.31) = vyšší výskyt  warfarin vs ASA 1.93; 95% CI, 1.42–2.61 = warfarin téměř 2-násobné riziko krvácení v GIT oproti ASA  PPI + ASA 0.34; 95% CI, 0.21–0.57 = současné podávání inhibitorů protonové pumpy podstatně snižuje riziko krvácení v GIT při užívání ASA

17 Protidestičková léčiva kyselina acetylsalicylová (ASA): NÚ : alergické reakce: apirin-senzitivní astma (0.3%- 0.9% v populaci, 4.3%- 11% astmatiků, 25% n. s astmatem a nosními polypy), kopřivka, angioedém, anafylaxe

18 Protidestičková léčiva resistence na protidestičkový účinek ASA je častá:  nízká absorpce ASA  aktivace destiček jinými mechanizmy než TXA 2  genetický polymorfismus trombocytů (destičkový faktor) zvýšená exprese COX1 zvýšená exprese receptorů pro vWF, kolagen, aj.  nespolupráce nemocného (noncompliance)  tvorba tromboxanu A 2 jinými metabolickými dráhami jiné inhibitory COX:  indobufen: reverzibilní neselektivní inhibitor COX, dobrý účinek, dražší  ibuprofen aj. reverzibilní neselektivní inhibitor, slabý a krátkodobý účinek, v této indikaci se nepoužívá  koxiby (COX-2 selektivní, snižují syntézu PGI2) riziko trombózy naopak zvyšují blokátory receptoru pro TXA 2 (např. terutoban): neprosadily se, zatím neúspěšný vývoj dalších nových látek této skupiny

19 Protidestičková léčiva 2/ antagonisté (blokátory) receptoru pro ADP (purigenní receptor P2Y12)  thienopyridiny - klopidogrel, prasugrel, tiklopidin  nová léčiva: tikagrerol, kangrelor

20 Protidestičková léčiva 2/ antagonisté P2Y12 receptoru pro ADP thienopyridiny klopidogrel a tiklopidin jsou proléčiva, bioaktivují se v játrech na účinné metabolity, které ireverzibilně blokují receptor tiklopidin je méně bezpečný (neutropenie), preferuje se klopidogrel nevýhody: účinek nastupuje pomaleji (maximum do 2 hod), může být snížen při nízké aktivitě CYP2C19 (blokáda enzymu) nebo gen. polymorfismu ADP receptorů, receptoru pro trombin P2Y12, zvýšení hladiny ADP aj). prasugrel je novější léčivo a má účinnější bioaktivaci a spolehlivější účinek než klopidogrel

21 Protidestičková léčiva 2/ antagonisté P2Y12 receptoru pro ADP duální protidestičková léčba ASA + klopidogrel je stále považována za zlatý standard profylaxe trombotických komplikací v profylaxi kardiovaskulárních příhod je indikována u nemocných v prvním roce po akutní koronární příhodě typu nestabilní anginy pectoris či infarktu myokardu bez elevace úseku ST (příhody non-STEMI), u stavů po koronární angioplastice (v rámci akutní revaskularizace při akutní koronární příhodě či po implantaci stentu) při fibrilaci síní k prevenci tromboembolické mozkové příhody u nemocných s vyšším rizikem a současně netolerujících antikoagulační léčbu warfarinem vedle duální protidestičkové léčby je možno užít klopidogrel v monoterapii u nemocných s intolerancí ASA

22 Protidestičková léčiva 2/ antagonisté P2Y12 receptoru pro ADP novější protidestičková léčiva („nethienopyridiny“) tikagrelor  blokátor receptoru, reverzibilní antagonismus účinků ADP, nevyžaduje bioaktivaci  krátkodobější účinek než thienopyridiny  účinek závislý na koncentraci (compliance), podáván p.o. dvakrát denně nebo i.v.  kangrelor  infúzní podání, poločas méně než 1 hod, okamžitý účinek indikace: perkutánní koronární intervence, akutní koronární sy.

23 Protidestičková léčiva 3/ inhibitory fosfodiesteráz cyklické nukleotidy cAMP a cGMP jsou intracelulární poslové v signálních drahách způsobujících inhibici aktivace a agregace destiček inhibitory fosfodiesteráz zvyšují jejich koncentrace v destičkách dipyramidol p.o. v tabletě s pomalým uvolňováním se v kombinaci s warfarinem používá k prevenci embolie u nemocných s umělými srdečními chlopněmi a v kombinaci s aspirinem pro sekundární prevenci mozkové mrtvice. cilostazol (inhibitor fosfodiesterázy III) je indikován k léčbě periférní arteriální okluzivní nemoci nebo k léčbě v kombinaci s dalšími antitrombotiky (nejčastěji ASA)

24 Protidestičková léčiva 3/ inhibitory fosfodiesteráz dipyramidol - inhibitor fosfodiesterázy - inhibuje zpětné vychytávání adenosin a tím zesiluje jeho účinek na A2 receptoru - inhibuje adenozin deaminázu a tím také zvyšuje koncentraci adenozinu u receptoru

25 Protidestičková léčiva 4/ blokátory destičkového receptoru GPIIb/IIIa zabraňují vazbě fibrinogenu a von Willebrandova faktoru na receptor a tím vzájemnému spojení destiček (inhibice agregace) i.v. podání abciximab (chimerická protilátka), eptifibatid (heptapeptid), tirofiban (nepeptidový analog tyrozinu s malou molekulou) pouze krátkodobé použití ve speciálních indikacích: např. angioplastika u rizikových nemocných s AKS

26 Sekundární hemostáza: hemokoagulační kaskáda Tenáza Protrombináza inhibitor tkáňového faktoru aktivovaný protein C zpevněná fibrinová síť společná cesta vnitřní cesta (kontaktní aktivace) vnější cesta (tkáňový faktor) (upraveno podle Wikipedia)

27 Antikoagulancia působí proti vzniku a šíření venózního trombu jejich klasifikace podle mechanizmu účinku má praktickou důležitost: léčiva rychle inhibující koagulační faktory (in vivo a in vitro = ve zkumavce), účinná i v urgentních situacích:  aktivátory antitrombinu = nepřímé inhibitory trombinu (FIIa), FXa a dalších faktorů  přímé inhibitory trombinu (FIIa) nebo FXa léčiva s oddáleným účinkem, inhibující syntézu aktivních koagulačních faktorů v játrech (účinek pouze in vivo); pokles koncentrací KF v krvi je postupný (závislý na biologickém poločasu již vytvořených cirkulujících KF); inhibují také syntézu antikoagulačních proteinů C a S (mizejí nejrychleji – NÚ je paradoxní trombofilní stav na začátku léčby)  antagonisté vitaminu K

28 Rozdělení antikoagulancií Přímé inhibitory trombinu Přímé inhibitory faktoru Xa Nepřímé inhibitory trombinu a faktoru Xa (aktivátory antitrombinu) 1/ nízkomolekulární gatrany p.o. 2/ peptidy odvozené od hirudinu: i.v. lepirudin, bivalirudin 3/ argatroban i.v. nízkomolekulární xabany p.o. 1/ heparin i.v., s.c. (FIIa+FXa) 2/ nízkomolekulární hepariny s.c. (FXa>>FIIa) 3/ pentasacharidy s.c. (FIIa) Antikoagulancia s rychlým nástupem účinku Antikoagulancia s pomalým nástupem účinku: Inhibitory syntézy vitamin K-dependentních koagulačních faktorů II, VII, IX, X v játrech (inhibují vitamin K-epoxid reduktázu) warfarin p.o. (acenokumarol, fenprokumon v některých zemí Evropy a v Jižní Americe)

29 Nefrakcionovaný heparin, nízkomolekulární hepariny, pentasacharidy jsou to aktivátory antitrombinu = nepřímé inhibitory trombinu (FIIa), FXa a dalších faktorů injekčně podávaná léčiva s rychlým nástupem účinku nejčastěji jsou používány v prevenci a terapii trombóz a tromboembolií v žilním a tepenném řečišti, v léčbě akutního infarktu myokardu, k prevenci hemokoagulace během operačních výkonů s mimotělním oběhem a při hemodialýze

30 Nefrakcionovaný heparin heparin je heterogenní směs sulfonových polysacharidů (glykosaminoglykan), nesoucích negativní elektrický náboj je přítomen v těle zejména v granulích bazofilních granulocytů a žírných buněk připravuje se extrakcí ze střevní sliznice vepřů a z plic skotu strukturně podobný je heparan sulfát tvořený cévním endotelem sulfonovaný polymer z jednotek d-glukosaminu a uronových kyselin (glukuronová a iduronová) spojených glykosidickou vazbou, negativní náboj

31 Nefrakcionovaný heparin, nízkomolekulární hepariny, pentasacharidy nefrakcionovaný heparin je purifikovaná sterilní směs polysacharidových řetězců s molekulovou hmotností v rozmezí 5-30 kDa (průměr kDa) zvířecího původu (plíce hovězího skotu a střeva prasete domácího) objev heparinu: Zasloužili se o něj vědci z John Hopkins University (Baltimore, Maryland, USA) fyziolog William Henry Howell a student druhého ročníku medicíny Jay McLean. Látku s antikoagulačními účinky se jim podařilo izolovat z psích jater (heparin z řeckého hepar) 1930: příprava ve velkém měřítku, preklinické a klinické testování pod vedením Charlese H. Besta (Ústav fyziologie na University of Toronto)

32 Nefrakcionovaný heparin, nízkomolekulární hepariny, pentasacharidy chemickým nebo enzymatickým štěpením jsou připravovány z heparinu nízkomolekulární hepariny (LMWH, rozmezí 1-10 kDa, průměr 5 kDa) syntetickou cestou se vyrábí pentasacharid = pouze strukturní jednotka heparinu zajišťující vazbu na antitrombin (Fondaparinux)

33 Nefrakcionovaný heparin, nízkomolekulární hepariny, pentasacharidy: mechanizmus účinku  heparin se váže prostřednictvím pentasacharidové jednotky na antritrombin a modifikuje strukturu jeho vazebného místa pro koagulační faktory (zejména trombin a FXa), zvýšená afinita vazby vede k zesílené inhibici koagulačních faktorů  zesílený inhibiční účinek antitrombinu vůči trombinu závisí na délce polysacharidového řetězce heparinu – je nutná určitá minimální délka, aby vznikl ternární komplex  pro zesílení inhibičního účinku antitrombinu vůči FXa není nutný vznik ternárního komplexu, aktivaci zajistí nízkomolekulární heparin i samotný pentasacharid

34 Nefrakcionovaný heparin, nízkomolekulární hepariny, pentasacharidy intenzita antikoagulačního účinku je přibližně srovnatelná nízkomolekulární hepariny a pentasacharidy mají výhodnější farmakokinetiku, predikovatelný účinek (nevyžadují monitorování aPTT), snadnější dávkování a jsou bezpečnější (méně nežádoucích účinků) poměr aktivity anti-FXa / anti-fFIIa (trombin) nefrakcionovaný heparin 1 : 1 nízkomolekulární hepariny 2,5-7,5 : 1 pentasacharidy 50 : 1 (téměř nesnižují aktivitu trombinu)

35 Antikoagulancia: nefrakcionovaný heparin Farmakokinetika a farmakodynamika  přípravky standardizovány biologicky (aktivita v mezinárodních jednotkách IU)  nevstřebává se ve střevě a je rozkládán v žaludku (platí i pro LMWH a pentasacharidy)  podání i.v.: okamžitý účinek, t 1/ min, i.v. infúze, časté i.v. injekce  podání s.c.: špatná biologická dostupnost (20-30%) nástup účinku 1-2 h, maximum 3 h, trvání12-18 h, podávají se menší dávky  ! nepodává se i.m. (hematomy)  část dávky se metabolizuje heparinázou na uroheparin (inaktivace)  20-50% se vylučuje ledvinami  nepřestupuje placentu a není vylučován do mateřského mléka

36 Antikoagulancia: nefrakcionovaný heparin Farmakokinetika a farmakodynamika  nelineární vztah dávka-účinek (dávkově závislý): po nasycení nespecifických vazebných míst narůstá rychleji intenzita účinku i jeho trvání (zvyšuje se biologický poločas)  interindividuální variabilita účinku: vliv farmakokinetiky, koncentrace KF a jiných proteinů…

37 Antikoagulancia: nefrakcionovaný heparin Indikace: i.v. antikoagulační léčba akutních tromboembolických příhod a ke krátkodobé antikoagulaci v pooperační péči v dlouhodobé antitrombotické profylaxi byl s.c. heparin nahrazen nízkomolekulárními hepariny a warfarinem Příklad dávkování při antikoagulační léčbě: nasycovací i.v. bolus 5000 IU + kontinuální i.v. infuze 1000 IU/kg/den (úprava podle aPTT)

38 Antikoagulancia: nefrakcionovaný heparin Laboratorní monitorování terapie:  aPTT za 6 h po počáteční dávce, úprava podle výsledku, cíl = prodloužení obvykle na 2-2,5-násobek  anti FXa aktivita  trombocyty (riziko trombocytopenie)

39 NÚ nefrakcionovaného heparinu předávkování a přecitlivělost k heparinu může vést ke krvácení (5-8 % nemocných)  i.v. se podává antidotum protamin sulfát, pozitivně nabitý (bazický) nízkomolekulární protein (vznikne neaktivní komplex s heparinem) heparinem indukovaná trombocytopenie (HIT)  přechodná: až 10 % nemocných, pokles počtu trombocytů již běhen prvních 24 h  závažná: 1-2 % nemocných, při terapii delší než 5 dnů  tvorba protilátek IgM a IgG proti komplexu heparin+ destičkový faktor 4 (PF4)  protilátky se váží na Fc receptory destiček → aktivace, agregace → paradoxní tromboembolismus (mortalita 30%) hyperkalémie (suprese aldosteronu) osteoporóza: terapie > 6 měsíců alopecie

40 Antikoagulancia: nízkomolekulární hepariny Výhody oproti heparinu: 1-2 dávky denně (delší t 1/2 ) vyšší biol. dostupnost po s.c. podání, nižší nespecifická vazba vylučovány hlavně ledvinami dávkování na kg hmotnosti (účinek snáze predikován) menší riziko předávkování, menší riziko krvácení (menší vazba na destičky a von Willebrandův faktor) není třeba provádět koagulační testy během léčby  kromě osob se sníženou funkcí ledvin a velmi obézních, pak se používá HEPTEST, tj. hodnota aktivity anti-Xa nižší riziko HIT, ale zkřížená reakce  u pacientů s HIT po heparinu je nemůžeme podat, podávají se přímé inhibitory trombinu odvozené od hirudinu (nebo nové přímé inhibitory trombinu a FXa) nižší riziko osteoporózy antidotum protamin váže pouze delší řetězce a anti-FXa aktivitu frakcionovaného heparinu snižuje částečně (60%)

41 Antikoagulancia: nízkomolekulární (frakcionované) hepariny s.c. podání 1 až 2-krát denně, dávky jednotlivých přípravků nejsou stejné

42 Fondaparinux: nepřímý inhibitor FXa fondaparinux je syntetický pentasacharid, který nepřímo inhibuje aktivovaný faktor X ve srovnání s nefrakciovaným heparinem a nízkomolekulárními hepariny neovlivňuje aktivitu trombinu výhodou je dlouhý poločas eliminace (17 h), který umožňuje aplikaci v jedné denní dávce s.c., nevýhodou je eliminace závislá zcela na funkci ledvin je indikován v prevenci tromboembolické nemoci u ortopedických a dalších chirurgických pacientů, u nechirurgicky nemocných s vysokým rizikem trombembolizmu, v léčbě hluboké žilní trombózy a jako alternativní léčba u akutních koronárních syndromů. výhodnou alternativou je také u pacientů s rozvojem nebo anamnézou heparinem indukované trombocytopenie 2. typu (HIT), kdy jsou heparin i LMWH kontraindikovány není k dispozici antidotum (protamin neruší účinek fondaparinuxu)

43 Antikoagulancia léčiva rychle inhibující koagulační faktory (in vivo a in vitro ve zkumavce), účinná i v urgentních situacích:  aktivátory antitrombinu = nepřímé inhibitory trombinu (FIIa), FXa a dalších faktorů  přímé inhibitory trombinu (FIIa)  přímé inhibitory FXa léčiva s oddáleným účinkem, inhibující syntézu aktivních koagulačních faktorů v játrech (pouze in vivo):  antagonisté vitaminu K

44 Antikoagulancia: přímé inhibitory trombinu váží se přímo na aktivní místo (event. další vazebné místo) na molekule trombinu (FIIa) a inhibují jeho účinek na fibrinogen a další účinky (syntéza f. V, VIII, and XIII, aktivace proteinu C, agregace destiček) proteiny odvozené od hirudinu podávané i.v. (malý význam) nízkomolekulární inhibitory trombinu podávané p.o.: gatrany (nová léčiva pro p.o. podání klinicky zkoušená v mnoha indikacích)  přímé inhibitory inhibují volný trombin i trombin vázaný na fibrin (na rozdíl od heparinu)  snižují agregaci destiček stimulovanou trombinem

45 Antikoagulancia: přímé inhibitory trombinu hirudin je polypeptid (75 aminokyselin) obsažených ve slinách pijavice lékařské (hirudo medicinalis) rekombinantní hirudin = lepirudin: ireverzibilní inhibitor trombinu  vyšší riziko krvácení  i. v. podání  tvorba protilátek (opakované a dlouhodobější podávání velmi problematické) bivalirudin: syntetický polypeptid, reverzibilní inhibitor trombinu  i.v. podání  nízké riziko tvorby protilátek omezené indikace na akutní léčbu tromboembolických stavů u nemocných s prokázanou HIT, monitorování pomocí aPTT, není k dispozici antidotum

46 Antikoagulancia: přímé inhibitory trombinu argatroban: selektivní reverzibilní inhibitor trombinu s malou molekulou, blokující aktivní místo krátký poločas (40 min), infúzní podání, kinetika a účinek nezávisejí na pohlaví, věku a renální funkci proti argatrobanu nevznikají protilátky indikace: léčba a krátkodobá prevence trombózy u nemocných s HIT zejména podstupujících perkutánní koronární angioplastiku gatrany: dabigatran (a jiné zatím klinicky méně ověřené molekuly) selektivní reverzibilní inhibitor trombinu s malou molekulou, blokující aktivní místo perorální podání jednou denně indikace: prevence VTE u velkých ortopedických operací aj.

47 Antikoagulancia: přímé inhibitory trombinu gatrany: dabigatran prevence VTE u velkých ortopedických operací (srovnání s enoxaparinem) další ověřované indikace:  prevence mozkové mrtvice u nemocných s fibrilací síní  léčba hluboké žilní trombózy (srovnání s warfarinem)  sekundární prevence u nemocných s akutním koronárním syndromem (+ duální antiagregační léčba)

48 Antikoagulancia: přímé inhibitory faktoru Xa xabany: rivaroxaban, apixaban aj. před registrací reverzibilní inhibitory s malou molekulou podávané perorálně blokují aktivní místo FXa lépe pronikají do trombu než vysokomolekulární komplex heparin- antitrombin dávkování jednou denně bez nutnosti laboratorního monitorování (rivaroxaban 10 mg jednou denně) farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu:  biol. dostupnost 80%  lineární farmakokinetika s nízkou interindividuální variabilitou  eliminován metabolizmem a renální exkrecí  farmakokinet. interakce CYP3A, P-glykoprotein – nízké riziko nebyly prokázány jiné NÚ než krvácení

49 Antikoagulancia: přímé inhibitory faktoru Xa probíhají četné studie fáze III k ověřování indikací, srovnání s LMWH, warfarinem a aspirinem rivaroxaban je registrován v EU s indikací k prevenci žilního tromboembolizmu u nemocných podstupujících náročné ortopedické operace spojené s vysokým rizikem trombóz (náhrada kyčle a kolenního kloubu)

50 Antikoagulancia léčiva rychle inhibující koagulační faktory (in vivo a in vitro ve zkumavce), účinná i v urgentních situacích:  aktivátory antitrombinu = nepřímé inhibitory trombinu (FIIa), FXa a dalších faktorů  přímé inhibitory trombinu (FIIa) nebo FXa léčiva s oddáleným účinkem, inhibující syntézu aktivních koagulačních faktorů v játrech (pouze in vivo):  antagonisté vitaminu K: warfarin ( acenokumarol, fenprocumon v některých zemí Evropy a v Jižní Americe )

51 Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K (warfarin) koagulační faktory (II, VII, IX, X) jsou aktivovány karboxylací zbytků kyseliny glutamové. Karboxylace umožňuje vazbu přes Ca 2+ na povrch membránových fosfolipidů aktivovaných destiček redukovaný vit K je kofaktor, při karboxylaci je oxidován na epoxid musí být redukován vit K epoxid reduktázou zpět na aktivní vit K antikoagulační účinek warfarinu a jiných derivátů kumarinu je dán ireverzibilní blokádou vitamin K epoxidreduktázy a chinonreduktázy

52 Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K vitamin K 2

53 Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K účinek warfarinu je založen na jeho schopnosti zamezit redukci vitaminu K (reaktivace) po syntéze aktivních koagulačních faktorů II, VII, IX a X ale také aktivních antikoagulačních proteinů C a S klesá koncentrace aktivního vit K nástup účinku warfarinu za 8 to 12 h plný účinek je ale dosažen až po 2 až 7 dnech, během nichž dochází k eliminaci aktivních koagulačních faktorů již přítomných v cirkulaci nejdříve klesá aktivita faktorů s krátkým poločasem snížením aktivity proteinu C již za 6 h vzniká přechodný hyperkoagulační stav účinek přetrvává 4-5 dní po ukončení terapie

54 Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K 1920: úhyn skotu v UA a Kanadě na vnitřní krvácení 1921 veterinář Frank Schofield odhalil příčinu: konzumaci zapařeného sena (s obsahem plísní) z pastvin, kde rostla komonice lékařská 1941: Karl Link a spolupracovníci izolovali a identifikovali dikumarol na univerzitě ve Wisconsinu : vývoj derivátu dikumarolu s rychlejším nástupem účinku jako jedu na krysy (warfarin, Wisconsin-Alumni- Research-Foundation sponzor) 1951: odvedenec do americké armády spáchal neúspěšný pokus o sebevraždu vysokými opakovanými dávkami warfarinu 1954: warfarin schválen jako léčivo (v roce 1955 byl warfarinem léčen po infarktu prezident Eisenhower) Zdroj: Wikipedia

55 Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K nejčastěji předepisované ambulantní antikoagulans Nežádoucí účinky:  krvácení z nadměrného účinku  krvácení podle charakteru vyžaduje: vysazení warfarinu vit K čerstvá plazma koagulační faktory závislé na vit K  teratogenní účinek, absolutní kontraidikace v těhotenství  nekróza měkkých tkání (prsu, stehna…) současná inhibice tvorby aktivního proteinu C → trombóza venul tromboembolické příhody pro nedostatečný účinek

56 Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K nekróza měkkých tkání  současná inhibice tvorby aktivního proteinu C  podávání warfarinu zahajujeme po předchozí heparinizaci a kombinaci podáváme 5-7 dní

57 Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K Nevýhody warfarinu:  pomalý nástup účinku  úzké terapeutické okno (malý rozdíl mezi účinnou a toxickou koncentrací, velké riziko pod- a předávkování)  účinek závisí na příjmu vit K  časté farmakokinetické a farmakodynamické interakce warfarinu  nelineární farmakokinetika (malé zvýšení dávky může následovat výrazný vzestup antikoagulačního účinku)  mnoho patologických stavů má vliv na tvorbu koagulačních faktorů a homeostázu vit K  genetické faktory ovlivňují rychlost eliminace warfarinu (CYP2C9) a jeho účinek (polymorfizmus vit K epoxid reduktázy)

58 Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K Farmakokinetika warfarinu: rychlá absorpce: C max za 1 h, biologická dostupnost 100% 97% vázáno na albumin, účinná je jen volná frakce warfarin je racemická směs S- a R-enantiomerů, jež se liší účinností a metabolismem S-warfarin (3 až 5x účinnější než R-warfarin) je metabolizován pomocí CYP2C9 na 7-OH-warfarin poločas eliminace t 1/2 S-warfarinu je h, t 1/2 R-warfarinu je delší (20-60 h) ustálený stav koncentrací je dosažen asi po 5 dnech

59 Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K Faktory ovlivňující účinek warfarinu: Zvýšení účinku:  snížení tvorby KF- jaterní onemocnění  zpomalená eliminace warfarinu inhibicí metabolizmu (CYP2C9: amiodaron, kotrimoxazol)  kompetice o vazbu na plasm. bílkoviny: NSAID  snížení tvorby vit K ve střevě: širokospektrá ATB  protidest. látky (aspirin) Snížení účinku:  příjem vit K (včetně potravy-brokolice)  zrychlená eliminace indukcí metabolizmu (induktory CYP2C9, např. karbamazepin)

60 Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K Dávkování warfarinu záleží na INR a riziku pro nemocného  iniciální dávka: 5-10 mg/den  udržovací dávky podle INR (interindividuální variabilita), obvykle 3-7 mg/den Trvání farmakoterapie závisí na přetrvávání rizik:  vrozené poruchy koagulace a dlouhodobá imobilizace nemocného vyžadují dlouhodobou léčbu  při absenci rizik obvykle 3 měsíce Monitorování terapie:  protrombinový čas - INR (International Normalized Ratio), obvykle 2-3  nadměrná antikoagulace: INR >3 - krvácení vyžadující hospitalizaci, ve 45% v GIT INR >4 - riziko intrakraniálního krvácení s mortalitou 68%  nedostatečná antikoagulace: tromboembolické příhody

61 Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K Kontraindikace:  krvácivé stavy  nekontrolovaná hypertenze  těhotenství (prenatálně nebezpečí fetální embryopatie a neurotoxicity, perinatálně nebezpečí krvácení)  choroby s nebezpečím krvácení (ulcerace v GIT, nádory)  závažné onemocnění jater a ledvin aj.

62 Třetí fáze hemokoagulace: fibrinolýza Fibrinolytický systém Symboly: t-PA …tkáňový aktivátor plazminogenu, u-PA…aktivátor plazminogenu urokinázového typu, TAFI..inibitor fibrinolýzy aktivovaný trombinem, PAI 1 a 2..inhibitory aktivátoru plaminogenu plazminogen plazmin FIBRINOGEN FIBRIN DEGRADAČNÍ PRODUKTY TROMBIN + +  2 -antiplazmin PAI-1 a 2 + TAFI -

63 Třetí fáze hemokoagulace: fibrinolýza plazminogen je neaktivní zymogen syntetizovaný játry a uvolňovaný do krve t-PA je serinová proteáza katalyzující tvorbu plazminu specifickým štěpením plazminogenu. PAI-1 je její inhibitor (serpin) aktivita t-PA vůči plazminogenu se po vazbě na fibrin (na lyzinová vazebná místa) zvyšuje 100-krát, štěpením fibrinu se odhalují další vazebná místa pro t-PA a plazminogen lokalizace a aktivace fibrinolýzy na povrchu nebo uvnitř trombu (ternární komplex plazminogen-t-PA-fibrin) sytémová tvorba a aktivita plazminu, tj. fibrino-/fibrigenolýza je nežádoucí plazminogen je přeměňován na plazmin také urokinázou (má důležitou funkci především extravaskulárně), kalikreinem a f XII plazmin je serinová proteáza a  2 -antiplazmin je její inhibitor (serpin)

64 Léčiva působící proti trombóze: fibrinolytika fibrinolytika (trombolytika) jsou léčiva používaná k rozpouštění již vytvořených trombů účinkují aktivací fibrinolytického systému, který je funkčním protikladem koagulačního systému jsou to aktivátory plazminogenu jejich význam se snížil a je poměrně malý

65 Léčiva působící proti trombóze: fibrinolytika „ideální“ fibrinolytikum : selektivní účinek v místě trombu bez aktivace plazminogenu na plazmin v systémové cirkulaci (bez systémové fibrinolýzy, která vede k nebezpečí krvácení) rekombinantní t-PA a analoga t-PA, urokináza, streptokináza, komplex streptokináza-plazminogen

66 streptokináza  je neenzymatický protein z β-hemolytických streptokoků, působící jako nepřímý aktivátor plazminogenu (tvoří s plazminogenem komplex konvertující volný plazminogen na plazmin)  neselektivní účinek, aktivita komplexu se nezvyšuje vazbou na fibrin jako u t-PA = systémová fibrigeno-/fibrinolýza  plazmatický poločas 20 minut, i.v. infúze h  účinná, levná, ale je antigenní (ztráta účinnosti při opak. podání, anafylaxe) a má hypotenzní účinek  NÚ: krvácení, alergie, horečka, případně i anafylaktický šok anistrepláza (ASPAC – acetylated streptokinase-plazminogen activator complex)  deacetylací se aktivuje, má poločas 90 min, i.v. injekce  selektivnější na fibrin než na fibrinogen, nenavázaná anistrepláza je v plazmě inaktivována α 2 -antiplazminem. Je antigenní. Léčiva působící proti trombóze: fibrinolytika

67 urokináza (u-PA)  je lidská proteáza syntetizovaná v ledvinách, přímo aktivuje plazminogen. Vzhledem ke svému původu není antigenní, má ale nižší účinnost. Méně selektivní účinek než t-PA altepláza: rekombinantní tkáňový aktivátor plazminogenu (t-PA)  je velmi účinná, působí selektivně na trombus, ale má krátký poločas (5–10 min), což je spojeno s vyšším výskytem reokluze retepláza:  analog t-PA s kratším řetězcem aminokyselin, poločas (13–16 min), lépe proniká do trombu, protože má menší afinitu vazby na fibrin tenektepláza: modifikovaný t-PA rezistentnější k inaktivaci PAI-1, více fibrinspecifický než t-PA Léčiva působící proti trombóze: fibrinolytika

68 indikace: rozpuštění již vytvořené sraženiny (venózní i arteriální) = reperfúze u akutních stavů  rozsáhlá plicní embolie  trombóza velkých žilních systémů  arteriální uzávěr, embolie v systémovém řečišti  akutní infarkt myokardu  mozková mrtvice kontraindikace:  krvácení, riziko krvácení  operace, punkce tepny nebo trauma v nedávné době  vředová choroba  nedávná cerebrovaskulární příhoda  nekontrolovaná hypertenze  nádorové onemocnění aj. Léčiva působící proti trombóze: fibrinolytika

69 po úspěšné trombolytické léčbě hrozí reokluze prevence:  dlouhodobé podávání antikoagulancií, protidestičkových léčiv  perkutánní koronární angioplastika, bypass (trombolytická léčba umožňuje provést tyto zákroky ve stabilizovaném stavu) Léčiva působící proti trombóze: fibrinolytika

70 Poruchy hemokoagulace: zvýšená krvácivost Poruchy primární hemostázy  snížený počet trombocytů nedostatečná tvorba (např. myelodysplastický syndrom a jiné poruchy kostní dřeně), zvýšená destrukce trombocytů (autoimunitní trombocytopenická purpura, hemolyticko-uremický sy., paroxysmální noční hemoglobinurie, diseminovaná intravaskulární koagulace, trombocytopenie indukovaná heparinem aj.), vrozené poruchy destiček jsou vzácné  von Willebrandova choroba (nejčastější) = geneticky podmíněný deficit vW faktoru  polékový deficit trombocytů (ASA, ibuprofen aj.)

71 Poruchy hemokoagulace: zvýšená krvácivost Poruchy sekundární hemostázy:  Deficit koagulačních faktorů vrozený (i získaný): hemofilie A (FVIII) a B (FIX, "Christmas disease") Získané poruchy sekundární hemostázy ( jsou časté )  onemocnění jater  deficit Vit K (např. novorozenci, onemocnění střev, dlouhodobá ATB terapie…)  vystupňovaný účinek antikoagulační léčby a fibrinolytik (hlavní NÚ) aj.

72 Léčiva podporující hemostázu: hemostatika léčiva užívaná u stavů spojených s nadměrným krvácením  hemostatika celková  hemostatika místní (hemostyptika)

73 Léčiva podporující hemostázu: hemostatika léčiva podporující zástavu krvácení ovlivněním fáze cévní, destičkové nebo hemokoagulace antifibrinolytika: zabraňují rozpouštění trombu plazminem Mechanizmy účinku: přímý vazoaktivní účinek či mechanické stlačení cévy podpora destičkových mechanismů tvorby trombu náhrada/dodání či zvýšení aktivity koagulačních faktorů potlačení zvýšené antikoagulační aktivity antifibrinolytický účinek

74 Léčiva podporující hemostázu: hemostatika fáze cévní: vazokonstrikční látky  vazopresin a analoga destičková fáze:  usnadnění adheze, agregace a tvorby destičkového trombu: etamsylat  substituční léčba destičkovými koncentráty při nedostatku destiček

75 Léčiva podporující hemostázu: hemostatika účinkující v cévní fázi desmopresin (1-deamino-8-D arginin vasopresin, analog vasopresinu)  syntetický oligopeptid  malý vazokonstrikční účinek  mobilizuje faktor VIII a von Willebrandův faktor ve tkáních  indikace: - profylaxe krvácení u hemofilie A - u von Willebrandovy choroby  další indikace (diabetes insipidus)  aplikace: nitrožilní infuze, intranazálně

76 Léčiva podporující hemostázu: hemostatika hemostatika účinkující v cévní fázi terlipresin  syntetický oligopeptid (aktivní látka - vazopresin vzniká biotransformací v játrech)  vazokonstrikční a hemostatický účinek  dlouhé trvání účinku 2-5 hodin  indikace: - profylaxe a terapie krvácení z trávicího a urogenitálního ústrojí (např. krvácení z jícnových varixů)  aplikace: nejčastěji formou krátkodobé infuze

77 Léčiva podporující hemostázu: hemostatika hemostatika účinkující v destičkové fázi etamsylat  zesiluje adhezi trombocytů  neovlivňuje koagulační faktory  profylaxe a terapie kapilárního krvácení, krvácení ze silně prokrvených tkání (operační obory, interna, gynekologie a porodnictví, popáleninová medicína, ORL, stomatologie)  periventrikulární krvácení u nedonošených a novorozenců  pomocné léčivo při trombocytopenii  aplikace: perorálně i parenterálně

78 Léčiva podporující hemostázu: hemostatika hemostatika účinkující ve fázi hemokoagulace vitamin K1 (fytomenadion)  dietní potřeba nízká - syntéza střevní mikroflórou  hypovitaminóza: širokospektrá antibiotika malabsorpce tuků novorozenci (chybí kolonizace bakteriemi) cholestáza  indikace: krvácení při koagulopatiích, antidotum při předávkování p.o. antikoagulancii, u novorozenců aj.  aplikace: nitrožilně, nitrosvalově, perorálně protamin sulfát = antidotum heparinu

79 Léčiva podporující hemostázu: hemostatika hemostatika účinkující ve fázi hemokoagulace čerstvá plazma krevní deriváty  FIBRINOGEN - koagulační faktor I  EPTACOG ALFA – rekombinantní koagulační faktor VIIa  ANTIHEMOFILICKÝ GLOBULIN - koagulační faktor VIII  koagulační faktor IX  kombinované přípravky - faktory II, VII, IX, X  připravované z plazmy (ošetřené protivirově antibakteriálně, lyofilizované)  rekombinantní : získávané metodami genetického inženýrství

80 Léčiva podporující hemostázu: hemostatika hemostatika účinkující ve fázi hemokoagulace rFVIIa zvyšuje tvorbu iniciálního trombinu a zkracuje tak čas nutný k aktivaci destiček a to v místě poranění cévy, kde dochází k expresi tkáňového faktoru toto množství trombinu pak zajistí další aktivaci destiček, zvýšení adhese a agregace destiček, tvorbu dostatečně pevné fibrinové zátky, dostatečnou aktivaci TAFI a FXIII je určen k léčbě krvácivých příhod a pro prevenci krvácení při operacích nebo invazivních procedurách zejména u pacientů s hemofilií a léčbě závažných krvácení u jiných skupin nemocných s poruchou hemokoagulace

81 Léčiva podporující hemostázu: hemostatika účinkující ve fázi hemokoagulace koagulační faktory VIII a IX: substituční léčba u hemofiliků kombinované přípravky: faktory II, VII, IX, X získané z plazmy: určené především k léčbě krvácení především při předávkování antikoagulanciemi

82 Léčiva podporující hemostázu: hemostatika antifibrinolytika  inhibují vazbu plazminogenu a jeho aktivátoru t-PA na fibrin. Vznik ternárního komplexu mnohonásobně zesiluje štěpení plazminogenu na plazmin  lyzinová vazebná místa mohou být blokována analogy lyzinu

83 Léčiva podporující hemostázu: hemostatika antifibrinolytika  kyselina tranexamová, kyselina aminokapronová, kyselina 4-aminomethylbenzoová (PAMBA)  indikace: předávkování fibrinolytiky, operace spojené s masivním uvolněním aktivátorů fibrinolýzy (např. transplantace jater a plic)  NÚ: trombotické komplikace (IM, mozková mrtvice…)

84 Léčiva podporující hemostázu: hemostatika antifibrinolytika přímý inhibitor plazminu aprotinin byl nahrazen předchozí skupinou pro četnější NÚ

85 Léčiva podporující hemostázu: hemostatika s místním účinkem Mechanizmus účinku  pasivní = pomáhá při tvorbě „destičkové ucpávky“  aktivní = pomáhá při tvorbě fibrinové sraženiny  kombinovaný účinek tkaniny, pasty, houby (želatinová, kolagenová) fibrinová lepidla


Stáhnout ppt "Léčiva ovlivňující hemostázu J. Chládek, 2013. Léčiva ovlivňující hemostázu Léčiva působící proti trombóze potlačením mechanizmů hemostázy nebo aktivací."

Podobné prezentace


Reklamy Google