Hypolipidemika Mgr. Zuzana Pokorná. Lipidy v krevní plazmě Cholesterol, triacylglyceridy, fosfolipidy, volné mastné kyseliny Transportovány formou lipoproteinů.

Prezentace na téma: "Hypolipidemika Mgr. Zuzana Pokorná. Lipidy v krevní plazmě Cholesterol, triacylglyceridy, fosfolipidy, volné mastné kyseliny Transportovány formou lipoproteinů."— Transkript prezentace:

1 Hypolipidemika Mgr. Zuzana Pokorná

2 Lipidy v krevní plazmě Cholesterol, triacylglyceridy, fosfolipidy, volné mastné kyseliny Transportovány formou lipoproteinů Jádro – hydrofobní (nepolární) lipidy esterif. cholesterol, triacylglyceridy Obal – hydrofilní (polární) lipidy cholesterol, fosfolipidy

3 Dyslipidémie metabolické onemocnění se zvýšením koncentrace celkového cholesterolu (>5 mmol/l) a/nebo LDL-cholesterolu (>3 mmol/l) a/nebo triacylglycerolů (TAG>1,7 mmol/l) může být současné snížení ( 1,6 mmol/l) HDL cholesterolu příčinou je zvýšená syntéza a/nebo snížený katabolizmus lipidů nejzávažnějším klinickým důsledkem dlouhotrvající DLP je ateroskleróza Pozdním projevem - ICHS, ICHDK, cerebrovaskulární příhoda … klinický efekt léků zvyšujících HDL (niacin, CETP inhibitory, fibráty) zatím (2015) nebyl prokázán statiny – potvrzen benefit v sekundární prevenci ICHS

4 Dyslipidémie klasifikace 1. Klasifikace podle příčiny Primární dyslipidémie Jsou dědičné, geneticky podmíněné poruchy metabolismu lipoproteinů Většina dyslipidémií Polygenní forma Podílejí se na ní i faktory zevního prostředí Dieta, alkohol, pohyb, nadváha, kouření … Sekundární dyslipidémie Jsou důsledkem jiného onemocnění (hepatopatie, DM, etylismus …) 2. Terapeutická klasifikace Hypercholesterolémie familiární, polygenní, sekundární Kombinovaná hyperlipidémie familiární, sekundární Hypertriacylglycerolémie Familiární, sekundární

5 Hypolipidemika Léčiva snižující plazmatický cholesterol snižují intestinální (re)absorpci žlučových kyselin/cholesterolu iontoměniče, ezetimib inhibující syntézu cholesterolu a VLDL statiny, kys. nikotinová zvyšující clearance cholesterolu probukol Léčiva snižující plazmatické triacylglyceridy ovlivňující syntézu VLDL kys. nikotinová a její deriváty ovlivňující konverzi plazmatických lipoproteinů fibráty

6 Základní krevní lipoproteiny

7 Chylomikrony Lipoproteiny s nejmenší hustotou ↓ relativní obsah bílkovin x ↑ obsah lipidů Tvořeny v tenkém střevě transport TAG do tkání lymfou se dostávají přímo do systémové cirkulace – obcházejí játra Účinkem lipoproteinové lipázy uvolňují TAG ve tkáních → chylomikronový zbytek (remnant) VLDL Syntetizován v játrech obsahuje hlavně TAG Transport TAG z jater na periférii hydrolýza lipoproteinovou lipázou IDL vychytávány játry nebo konvertovány na LDL účinkem jaterní lipázy obsahuje hlavně cholesterol

8 Základní krevní lipoproteiny LDL Vznikají v krevním řečišti z VLDL (pomocí HDL) Přenášejí hlavně estery cholesterolu do buněk na periférii (stavební prvky biomembrán, syntéza steroidů) a do jater Významné ve vzniku a rozvoji aterosklerózy hlavně podtyp LDL-3 Vychytáván z oběhu vazbou na specifický LDL-receptor (v játrech i extrahepatických tkáních) → endocytóza deficience LDL-receptoru → familiární hypercholesterolémie HDL Prekurzory HDL tvořené v játrech → v oběhu konvertovány na HDL Významná role v metabolismu chylomikronů a VLDL Na periférii vážou volný cholesterol → esterifikace → přenos do jater prostřednictvím nízkodenzitní partikule Protektivní antiaterogenní efekt

9 Hypolipidemika léčiva snižující plazmatický cholesterol Snižující intestinální (re)absorbci žlučových kyselin/cholesterolu IONTOMĚNIČE, EZETIMIB Inhibující syntézu cholesterolu a sekreci VLDL STATINY KYSELINA NIKOTINOVÁ Zvyšující clearence cholesterolu PROBUKOL

10 Hypolipidemika iontoměniče (pryskyřice) Kolesevelam (cholestyramin, kolestipol) syntetické pryskyřice, které ve střevním lumen vážou žlučové kyseliny následek snížený návrat žlučových kyselin do jater zvýšená syntéza ŽK z cholesterolu (aktivace 7-α-hydroxylázy) zvýšené vychytávání LDL játry (up-regulace LDL receptoru) mobilizace cholesterolu z tkání a odstranění z krve farmakokinetika nevstřebávají se → dříve léčba u dětí a gravidních žen nežádoucí účinky časté a komplikují léčbu (hlavně spolupráci pacienta) Současné podání snižuje účinek některých léčiv (antikoncepce)

11 Hypolipidemika ezetimib selektivní inhibitor absorpce cholesterolu v kartáčovém lemu membrány enterocytu přímý účinek léčiva na transportní protein Niemann-Pick C1 Like Protein 1 (NPC1L1) zejména v proximální části tenkého střeva a v duodenu (v místech maximálního vstřebávání CHOL) účinek nezávislý na příjmu cholesterolu v potravě zachován i při přísné antiaterogenní dietě účinek snížení LDL synergie se statiny (duální inhibice) X kompenzatornímu zvýšení biosyntézy cholesterolu v játrech

12 Ezetimib Farmakokinetika dobře absorbován hned ve střevě konjugován na aktivní glukuronid dlouhý biologický poločas (22 hod) podléhá enterohepatální cirkulaci z 80% vylučován žlučí Nežádoucí účinky bolesti hlavy, GIT dyskomfort

13

14 http://www.remedia.cz/Images/Articles/Main/vtextu20070522104127.jpg

15 Hypolipidemika statiny Simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin kompetitivní inhibitory HMG-CoA reduktázy nedostatek cholesterolu v hepatocytech→ ↑ syntéza LDL-receptorů v játrech → ↑ vychytávání cholesterolu játry kinetika a metabolismus výrazný first-pass efekt v játrech- hlavně CYP3A4 a 2C9 (u novějších) lipofilní statiny – interakce na úrovni absorpce, metabolismu, eliminace simvastatin (lovastatin, atorvastatin) metabolizovány na CYP3A4 –↑ riziko interakcí a NÚ! makrolidová ATB (klaritromycin),grep, fibráty substráty P-glykoproteinu fluvastatin je metabolizován na CYP2C9

16 Simvastatin Fluvastatin

17 Hypolipidemika statiny indikace hyperlipoproteinémie se ↑LDL I.prevence u nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem II.prevence u nemocných s ICHS či jinou formou klinicky manifestní aterosklerózy a u diabetiku 2. typu kontraindikace: gravidita (x pravastatin), laktace, děti pleiotropní (extralipidové) účinky statinů zlepšení endoteliální dysfce antiagregační působení blokáda proliferace endotelových hladkosvalových buněk nežádoucí účinky!!! vzestup aktivity aminotransferas a kreatinkinasy (nutno monitorovat!) Myalgie, myozitida kosterních svalů (až 0,5% pacientů) závisí na dávce a koncentraci léčiva v organismu může vést až k rabdomyolýze a selhání ledvin kombinace statinů s fibráty je možná a častá – nutno však zvážit rizika!!! mechanismus není objasněn

18 Hypolipidemika léčiva snižující plazmatické triglyceridy Ovlivňující syntézu VLDL KYS. NIKOTINOVÁ a její deriváty Ovlivňující konverzi plazmatických lipoproteinů FIBRÁTY normální plazmatické koncentrace triglyceridů – 1,7 mmol/l vysoké koncentrace triglyceridů – riziko pankreatitidy středně vysoké koncentrace triglyceridů v kombinaci s plazmatickou koncentrací HDL pod 1 mmol/l – riziko rozvoje aterosklerózy

19 Hypolipidemika fibráty Fenofibrát, ciprofibrát Mechanismus účinku agonisté PPARα receptorů (Peroxisome Proliferator-Activator Receptor) vyskytují především v játrech, svalech a srdci snižující produkci VLDL v játrech a zvyšující jeho katabolismus a zároveň zvyšující HDL cholesterol zvyšují expresi a aktivitu lipoproteinové lipázy a zvyšují β-oxidaci MK zvyšují syntézu MK v játrech (omezení syntézy TAG a VLDL) zvýšená syntéza apo A-I a A-II (kofaktorem LCAT a součástí HDL) snížená syntéza apo C-III rcp (inhibuje lipoproteinovou lipázu a uptake TAG) Použití hypertriglyceridémie, smíšená hyperlipoproteinémie častá kombinace se statiny

20 Hypolipidemika fibráty Fenofibrát, ciprofibrát Kinetika: dobrá absorbce ze střeva ↑vazba na plazmatické bílkoviny enterohepatální cirkulace exkrece hlavně ledvinami NÚ: minimální u klinicky používaných nauzea, zvracení, kožní vyrážky riziko vzniku žlučových kamenů??? velmi vzácné - myopatie

21 Léčba hypercholesterolémie nová léčiva inhibitory PCSK 9 (Kumaby) inhibitory proprotein konvertázy subtilisinu/kexinu typu 9 S.c. podání Evolokumab lidská monoklonální protilátka Indikace: familiární hypercholesterolémie, II. prevence po IM při intoleranci statinů (myopatie) vakcinace proti PCSK9 imunogenním proteinem Zatím experimentálně testovaná Schopna indukovat vlastní anti – PCSK9 protilátky antisense oligonukletidy syntetické oligonukleotidy blokující translaci mRNA do proteinové sekvence

22

23 Léčba hypercholesterolémie nová léčiva – biologická léčba

24 Farmakoterapie onemocnění GIT Mgr. Zuzana Pokorná

25 Farmakoterapie onemocnění GIT témata Farmakologická léčba gastroduodenálního peptického vředu Farmakologická léčba dyspepsií a refluxu Inhibitory protonové pumpy Antacida Látky chránící žaludeční sliznicici …

26 Gastroduodenální peptický vřed Podkladem je defekt sliznice žaludku a duodena chronický a recidivující zasahuje pod muscularis mucosae (x eroze) v dosahu kyselého, pepticky aktivního žaludečního sekretu → autodigesce sliznice Nerovnováha mezi agresivními a protektivními faktory V průběhu života onemocní peptickým vředem 5-10 % populace (onemocnění denní praxe)

27 Gastroduodenální peptický vřed etiologie Primární – „vředová choroba“ diagnostikovaná infekce Helicobacter pylori jako hlavní nebo jediný faktor Sekundární vředy stresové polékové endokrinní stařecké Lokalizace vředu gastrický duodenální

28 Gastroduodenální peptický vřed etiologie Bolest u 90 % případů Perforace vředu a krvácení (meléna, hematemeze) v 10 % případů Gastrický vřed po jídle nebo do 1 hod (podle lokalizace vředu) časté dyspeptické potíže (nechutenství, nauzea, váhový úbytek, říhání) Duodenální vřed nalačno ( tj. >2 hod po jídle), noční bolest bolest se tiší po jídle! časté projevy překyselení (pyróza, regurgitace)

29 Gastroduodenální peptický vřed kontrola žaludeční sekrece 33 n.vagus Neuronální ACH, M1/3 rec. Endokrinní gastrin Parakrinní enterochrom-afinní buňky (ECHB) → histamin

30 Gastroduodenální peptický vřed agresivní a protektivní faktory Agresivní faktory endogenní HCl aktivovaný pepsin (sekrece gastrinu, histaminu a acetylcholinu) duodenální sekret – reflux (žlučové kyseliny, trávicí enzymy…) exogenní infekce Helicobacter pylori alkohol kouření & nikotin káva & kofein léčiva stres!

31 Gastroduodenální peptický vřed agresivní a protektivní faktory Protektivní faktory hlen (normální skladba a množství) intaktní mikrocirkulace žaludeční mukózy alkalická sekrece hydrogenkarbonátů (HCO3-) normální syntéza a sekrece prostaglandinu E2 a I2 ↑ produkci hlenu a bikarbonátů ↑ prokrvení mukózy (dilatační působení) ↓ produkci HCl

32 Gastroduodenální peptický vřed cíl léčby Odstranění bolesti a dyspeptických obtíží Zhojení vředů Zábrana recidiv Možnosti farmakologické intervence ↑žaludečního pH eradikace H. pylori ochrana gastrointestinální sliznice cytoprotektiva - posílení endogenních faktorů

33 Léčba peptického vředu antacida V žaludku neutralizují vzniklou HCl (chemické reakce) Okamžitý účinek x krátkodobý (podávají se před každým jídlem) pro dostatečný účinek je třeba podávat je často nízká úspěšnost, vysoké procento recidiv!!! Většina jako OTC Lokální x systémové působení NaHCO 3, CaCO 3 se vstřebávají z GIT → systémová alkalóza Některá vytváří na povrchu sliznice ochranou vrstvu Al(OH) 3 („algedrát”), Mg 2 (SiO 3 ) 3 (trisilikát hořečnatý)

34 Léčba peptického vředu antacida Ostatní léčiva MgO/Mg(OH) 2, křemičitan hořečnato-hlinitý („simaldrát“), hydroxyhlinitan hořečnatý, hlinitan hořečnatý Nežádoucí účinky zácpa (CaCO 3, Al 3+ ) x průjem (Mg 2+ ) Lékové interakce mohou snižovat absorpci a BAV současně podávaných léčiv Současná indikace antacid symptomatická léčba dyspepsií spojených hyperacidózou, pyróza refluxní ezofagitidě

35 Léčba peptického vředu léčiva inhibující kyselou žaludeční sekreci H 2 -antihistaminka Ranitidin, famotidin selektivní kompetitivní antagonisté H 2 -histaminových receptorů hlavní účinek na H2 rec. v žaludku - inhibice histaminem zprostředkované parakrinní stimulace žaludeční sekrece inhibují bazální, noční i stimulovanou sekreci (histaminem) podávají se p.o. (možno i parenterálně), dobrá absorpce z GIT nežádoucí účinky cimetidin – inhibitor CYP450! - časté interakce s jinými LP viz výše + gynekomastie, snížení libida nebo stavy zmatenosti

36 Léčba peptického vředu léčiva inhibující kyselou žaludeční sekreci H 2 -antihistaminka Ranitidin, famotidin H 2 -histaminika nejsou lékem volby při léčbě vředu ! relapsy jsou velmi časté indikace nezávažné dyspeptické stavy, pyróza… profylaxe peptického vředu léčba peptického vředu - nejsou léky první volby (iPP) !!! kontraindikace: gravidita, laktace, maligní povaha vředové choroby

37 Léčba peptického vředu léčiva inhibující kyselou žaludeční sekreci Inhibitory protonové pumpy Omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, esomeprazol, rabeprazol ireverzibilně inhibují protonovou pumpu (H + /K + -ATPáza) konečný krok v produkci HCl → inhibice sekrece tedy nezávisí na výchozím stimulačním podnětu! dlouhodobý účinek závisí na syntéze nové funkční H + pumpy (návrat do normálního stavu až za cca 4 dny) léky první volby u peptických vředů!!! při kombinaci s úspěšnou eradikací H.pylori je incidence recidiv peptického vředu 0 – 10 %

38

39 Léčba peptického vředu léčiva inhibující kyselou žaludeční sekreci Inhibitory protonové pumpy Omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, esomeprazol, rabeprazol acidolabilní látky – rozkládají se v kyselém pH žaludku podávání v enterosolventních tobolkách parenterálně se mohou podávat v akutních stavech (perforace vředu) prodrug - proléčivo vstřebávají se ve střevě → systémová cirkulace → slabá báze - kumuluje v kyselém pH parietálních buněk (tj. C ss v plazmě je minimální) → bioaktivace a protonizace (“ion-trap“) → kovalentní vazba na protonovou pumpu maximální účinnost je po maximální stimulaci parietálních buněk užívat po ránu nalačno

40 Léčba peptického vředu léčiva inhibující kyselou žaludeční sekreci Inhibitory protonové pumpy Omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, esomeprazol, rabeprazol indikace peptický vřed Zollinger-Ellisonův syndrom (adenom → hypergastrinemie)‏ refluxní esofagitida eradikace Helicobactera pylori profylaktická léčba u rizikových pacientů léčených NSAID gravidita & laktace: ano, ale pouze po zvážení poměru rizika a benefitu! přestupuje do mléka – 6 % plazmatických hladin nežádoucí účinky velmi dobrá snášenlivost ‏

41 Léčba peptického vředu látky ochraňující žaludeční sliznici Tvoří ochrannou vrstvu na sliznici gastroduodena chrání vředové defekty před agresivními vlivy žaludečních šťáv Sukralfát – hlinitá sůl oktasulfátu sacharózy po p.o. podání se nevstřebává pro účinek je nezbytné kyselé pH – nepodávat současně s antacidy! stimuluje sekreci PGE2 a PGI2 Alginát látka z mořských řas v žaludku tvoří gel (plave na hladině – brání refluxu žaludečních šťáv do jícnu) Sloučeniny Bi 3+ - koloidní zásaditý citronan bismutitý, zásaditý salicylan bismutitý antibakteriální působení (možno použít k eradikaci H. pylori) reaguje s proteiny na spodině slizničního defektu a vytváří „obvaz“ stimulují sekreci PGE2 a I2

42 Léčba peptického vředu cytoprotektiva Misoprostol stabilní syntetické deriváty prostaglandinů (PGE2 a PGI2) nelze podávat přímo PGE2 – vysoce labilní posilují protektivní vliv endogenních ochranných prostaglandinů indikace profylaxe při léčbě NSAID (dlouhodobá terapie, vyšší dávky, rizikoví pacienti) nežádoucí účinky průjem, kolikovité bolesti, nauzea, flatulence kontraindikace gravidita (riziko abortivního působení)‏ vysoká cena – nepoužívají se (v ČR registrace pouze jako abortivum !)

43 Léčba peptického vředu eradikační léčba Helicobacter pylori Má zásadní vliv na četnost relapsu onemocnění po úspěšné eradikaci 0-9% možnost úplného vyléčení peptického vředu Kombinace inhibitoru protonové pumpy a dvou ATB amoxicilin/ klaritromycin/ nitroimidazol nejčastější kombinace (2 x denně, 7 dní) Léčbou první řady je IPP + 2ATB IPP+amoxicilin+klaritromycin (azitromycin) IPP+amoxicilin+metronidazol (tinidazol) IPP+klaritromycin+metronidazol V případě alergie na penicilínová ATB Celosvětový nárůst rezistence bakteriálních kmenů V ATB léčbě geografické a etnické rozdíly V zahraničí je alternativním postupem první volby ranitidin-bizmut-citrát+klaritromycin+tetracyklin (14 dní)

44 Chronické nemoci s bronchiální obstrukcí (CBO/CHBO) Astma Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) tzv. syndrom ASCOS (astma s přesahem do CHOPN)

45 Antiastmatika Mgr. Zuzana Pokorná

46 Astma bronchiale Chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest vznik na podkladě genetické predispozice a/nebo faktorů zevního prostředí opakované reverzibilní obstrukce dýchacích cest (astmatické záchvaty), které samy o sobě neovlivňují osoby, které astma nemají → ↑ reaktivita bronchů → bronchiální obstrukce 5 % dospělých, 10 % dětí hlavními buňkami alergického zánětu: Th2-lymfocyty, eozinofily a mastocyty méně se uplatňují neutrofily a bazofily

47 Astma bronchiale Akutní změny reverzibilní obstrukce (otok sliznice + hlen) zánět dýchacích cest bronchiální hyperreaktivita (spazmus hladkých svalů) Chronické změny hypertrofie a hyperplazie hladkých bronchiálních svalů subepiteliální fibróza ztluštění bazální membrány sliznic

48 Astma bronchiale patofyziologie Závislá na atopii dědičný získaný sklon ke vzniku přecitlivělosti, zprostředkované protilátkami IgE tj. funkční převaha podskupiny lymfocytů Th2 → tvorba zvýšeného množství cytokinů aktivujících B-lymfocyty (→ zvýšení tvorby a uvolňování protilátek třídy IgE) nebo podporují diferenciaci a aktivaci eozinofilů, indukují expresi IgE-receptorů na mastocytech a na eozinofilech vazba IgE na mastocytech vede k uvolnění mediátorů zánětu, což má za následek: vazodilatace, zvýšená cévní permeabilita i adhezivita endotelu → vyšší migrace lymfocytů, eozinofilů a makrofágů ( tj. dalších zdrojů uvolňování zánětlivých mediátorů)

49

50 Astma bronchiale patofyziologie Dysfunkce hladké svaloviny Zánět dýchacích cest Remodelace dýchacích cest zvýšení permeability cévní stěny (otok) stimulace hlenových sekrečních buněk (hlenové zátky) stimulace proliferace epitelových buněk a myofibroblastů (fibróza) ukládání kolagenu a ztluštění bazální membrány angiogeneze zvýšená infiltrace buňkami zánětu + aktivace poškozený epitel a cílie hyperreaktivita (spasmus v reakci na běžné stimuly) hypertrofie hladké svaloviny zvýšené uvolňování zánětlivých mediátorů

51 Astma bronchiale diagnostika Opírá se o anamnézu (rodinná zátěž a alergická onemocnění) Spirometrické vyšetření k potvrzení diagnózy, monitorování úspěšnosti léčby FEV1 objem usilovně vydechnutého vzduchu během první sekundy po předchozí maximální inspiraci PEF (peak expiratory flow) k zjištění bronchiální hyperreaktivity → vrcholová výdechová rychlost (může kolísat i mezi jednotlivými záchvaty)

52 Astma bronchiale klinické projevy reverzibilní obstrukce dýchacích cest může být značná a vést až k akutní dechové tísni při silném astmatickém záchvatu bronchiální hypersekrece exspirační dyspnoe provázena dráždivým kašlem zhoršující v noci a po ránu a pískoty (→ při těžkých epizodách až cyanóza) hrudník v inspiračním postavení únava opakované záchvaty dušnosti

53 Astma bronchiale Cíle terapie bronchiálního astmatu dosažení kontroly příznaků onemocnění a udržení bezpříznakového stavu prevence akutního zhoršení (tj. bronchiální obstrukce) prevence možného úmrtí na akutní projevy a prevence zhoršení onemocnění pacienta prevence (event. léčba) NÚ léčiv Dobře kompenzované astma vymizení chronických příznaků (ani noční) snížení počtu akutních astmatických exacerbací snížení spotřeby inhalačních „záchranných“ léčiv stabilizace plicní funkce, nízká variabilita PEF

54 Astma bronchiale lékové formy antiastmatik Systémové - p.o./i.v. podání Inhalační velmi rozšířené léčivo se dostává přímo do dýchacích cest → dosažení vysokých koncentrací v místě jejich působení + minimalizace nežádoucích systémových účinků rychlý nástup účinku

55 Astma bronchiale léčba různé mechanismy zodpovědné za vznik a rozvoj AB → uplatnění léčiva s různým mechanismem účinku preventivní léčiva (kortikosteroidy, antileukotrieny, imunoprofylaktika) předcházejí a odvracejí příznaky, tlumí zánět a snižují hyperreaktivitu bronchů úlevová léčiva (  2 -sympatomimetika, anticholinergika, xantiny) rychle odstraňují bronchokonstrikci, kašel, tíhu na hrudi, pískoty apod.

56 Astma bronchiale preventivní léčba Kortikosteroidy (inhalační, perorální) Dlouhodobě působící β 2 -mimetika Methylxantiny Imunoprofylaktika Antileukotrieny Anti-IgE protilátky (omalizumab)

57 Solomon Solis-Cohen podával nemocným sušenou prasečí nadledvinku (2 - 6 g denně) pro prevenci astmatických záchvatů 1936: Edward Kendall extrahoval kortizon z kůry nadledvin 1950: kortizon byl úspěšně použit v terapii astmatu systémové účinky dlouhodobého podávání kortizonu vedly k hledání bezpečnější léčby od r. 1970: inhalační kortikosteroidy

58 Mechanismus glukokortikoidů

59 Astma bronchiale mechanismus účinku Glukokortikoidy v cytoplazmě se váží na glukokortikoidní receptor a společně vstupují do jádra → exprese genů (např. protizánětlivých) zasahují do patogeneze vzniku a rozvoje AB – tlumí jeho dominantní, zánětlivou složku → zabraňují vzniku ireverzibilních změn nejúčinnější skupinou léčiv s protizánětlivým účinkem ÚČINKY: ↓ tvorby cytokinů inhibice indukce COX-2 → snížení tvorby prostaglandinů (vasodilatačně působící PGE2, PGI2) a leukotrienů snížení vaskulární propustnosti prevence migrace a aktivace zánětlivých elementů ↑ vnímavosti β receptorů na hl. svalech bronchů snížení reaktivity na alergeny

60 Astma bronchiale preventivní léčba Inhalační glukokortikoidy určené k pravidelné dlouhodobé léčbě u všech forem perzistujícího AB NEpoužívat ke zvládnutí akutních příznaků, nevhodné i při velmi těžkých formách perzistujícího astmatu prokázáno zlepšení plicních funkcí (FEV) snížení bronchiální hyperreaktivity snížení frekvence příznaků, frekvence a tíže akutních exacebrací zlepšení kvality života NÚ: lokální: chrapot, orofaryngeální kandidóza minimální riziko systémových NÚ: osteoporóza, přechodné zpomalení růstu u dětí, katarakta útlum osy hypofýza-nadledvinka (útlum endogenní sekrece kortikoidů, ACTH) těhotenství, kojení – prochází placentou a do mateřského mléka

61 Astma bronchiale preventivní léčba Inhalační glukokortikoidy vysoká rozpustnost v tucích vysoký účinek prvního průchodu játry = velmi rychlá metabolická inaktivace velmi nízká biologická dostupnost po p.o. podání → minimalizuje absorpce léčiva do krevního oběhu po ulpění v ústní dutině a hrtanu výhody inhalačního podání navození vysoké koncentrace v cílové struktuře celková dávka je nižší (v průměru 20krát) vysoký účinek minimum systémových nežádoucích účinků

62 Osud inhalačního kortikosteroidu budesonidu v organizmu ústa a hrtan GITjátra plíce krevní oběh ústa a hrtan GIT játra plíce 60-70 % dávky je spolknuto 26 -36% plicní dávka ze střeva 95-% absorpce krevní oběh inhalátor Turbuhaler kompletní absorpce 89% inaktivace biologická dostupnost 7% dávky (30% dávky) distribuce do tkání (NÚ) rychlá eliminace játry (clearance 90 L/h) neaktivní metabolity (CYP3A4)

63 Astma bronchiale preventivní léčba Inhalační glukokortikoidy (IKS) aplikace 1-4x denně, dávkování se upravuje podle plicních fcí beklometazon budenosid: podobné dávkování x delší doba účinku, aplikace 1-2x denně flutikazon flunisolid ciklesonid mometason

64 Astma bronchiale preventivní léčba Systémově podávané glukokortikoidy u těžkých astmatických stavů, kde nestačí inhalační kortikoidy u akutních stavů, kdy nenastává úleva po podání inhalačních bronchodilatancií zástupci: prednizon, prednizolon, metylprednizolon p.o. methylprednisolon, hydrokortizon i.v., i.m. Systémové NÚ: útlum osy hypotalamo-hypofyzární, retardece růstu u dětí a mladistvých, pokles minerální denzity, katarakta, glaukom, snížení imunity

65 Astma bronchiale preventivní léčba Dlouhodobě působící β 2 -mimetika (12 h, tzv. LABA) Formoterol Salmeterol Klenbuterol inhalační podání výhody navození vysoké koncentrace v cílové struktuře rychlejší nástup a vyšší intenzita účinku minimum systémových nežádoucích účinků účinky relaxace hladkých svalů dýchacích cest zvýšení mukociliární clearence snížení vaskulární permeability tlumí uvolňování mediátorů z žírných B a bazofilních leukocytů

66 Astma bronchiale preventivní léčba Dlouhodobě působící β 2 -mimetika NÚ u inhalačních minimální selektivně stimulují β 2 receptory, mírné ovlivnění β 1 receptorů systémová v srdci: tachykardie, palpitace, ischemie myokardu v cévách: pokles diastolického tlaku, reflexní tachykardie kosterní svaly: tremor

67 Astma bronchiale preventivní léčba Kombinace IKS + LABA fixní kombinace v jednom inhalátoru účinnější než podávání vysokých dávek GK možnost podávat nižší dávky GK omezení NÚ GK kombinace: flutikason/salmeterol (Seretide Discus – prášková LF) budenosid/formoterol (Symbicort Turbuhaler – prášková LF)

68 Astma bronchiale preventivní léčba Methylxantiny Inhibitory fosfodiesterázy typu 4 (PDE4) → zvýšení cAMP protizánětlivé působení na buňky dnes spíše v terapii CHOPN pulmonální účinky uvolňují hladkou svalovinu bronchů a zabraňují bronchokonstrikci extrapulmonální účinky mírné kardiostimulační, diuretické, CNS účinky metabolizace v játrech CYP 1A2 (možnost interakce s jinými léky) úzké farmakoterapeutické okno užívají se zejména retardované LF theofylin nutné monitorovat plazmatické hladiny z důvodů možné intoxikace aminofylin rozpustnější ve vodě → vhodný pro inj. aplikaci

69 Astma bronchiale preventivní léčba Antileukotrieny spíš podpůrný význam bronchodilatační, bronchoprotektivní a imunomodulační účinky MÚ: inhibice tvorby nebo účinků leukotrienů antagonista leukotrienových receptorů, tlumí časnou i pozdní fázi zánětlivé reakce lehké perzistující astma v kombinaci s inhalačními kortikosteroidy u těžších forem perzistujícího astmatu (preferuje ale kombinaci glukortikoidů s dlouhodobě účinnými beta2-agonisty) p.o. aplikace 2x denně vzácně bolesti hlavy, častější infekce DC zafirlukast, montelukast

70 Astma bronchiale úlevová léčba Krátkodobá inhalační β 2 -mimetika (SABA) Salbutamol Terbutalin Fenoterol aplikace – nepravidelná akutně k potlačení symptomů nebo při astmatickém záchvatu nejčastěji inhalační podání → rychlý nástup účinků, který přetrvává 3-6 hod NÚ: nespavost, tremor, tachykardie, palpitace

71 CHOPN/Astma úlevová léčba Antimuskarinika MÚ: antagonisté muskarinových M 3 receptorů → tlumí účinky acetylcholinu → bronchodilatace neovlivňují zánět inhalační aplikace (suspenze pro inhalaci) nežádoucí účinky: sucho v ústech, vzácně (<0.1%) retence moči, zácpa, akutní glaukom uzavřeného úhlu, palpitace (supraventrikulární tachykardie a fibrilace síní) indikace: léčba akutních příznaků průduškového astmatu větší uplatnění u nemocných chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) ipratropium: inhibitor ACh na presynaptických M 2 a postsynaptických M 3 receptorech minimální NÚ tiotropium: účinek přetrvává 24 hodin

72 Astma bronchiale biologická léčba

73 Anti-IgE protilátka (omalizumab) rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka vyvazuje volné IgE v cirkulaci → vede ke snížení exprese receptorů pro IgE na bazofilech a žírných buňkách zlepšení plicní funkce podává se subkutánně (1x za 2-4 týdny) vysoká cena indikace: léčba těžkého perzistujícího alergického

74 Status asthmaticus = těžce probíhající epizoda asmatu rezistentní na terapii První linie: oxygenoterapie beta2mimetika kortikoidy Inhalačně (beclometason,budesonid) Systémově (prednisolon p.o., metylprednisolon i.v.) Druhá linie: anticholinergika theophyllin Maximální bronchodilatační a kortikoidní terapie Včasná indikace ventilační podpory Optimalizace hydratace a vnitř.prostředí

75 Inhalační bronchodilatancia k dlouhodobé léčbě CHOPN Dlouhodobě působící β 2 -mimetika (tzv. U-LABA) působí až 24 hod Indakaterol Olodaterol Vilanterol  Inhalační anticholinergika s dlouhodobým účinkem (tzv. U- LAMA) Aclidinium Glycopyrronium Umeclidinium

76 Fenotypově cílená léčba CHOPN  Protizánětlivá léčba  Roflumilast  dlouhodobě působící selektivní inhibitor enzymu fosfodiesterázy 4 (PDE4)  tlumí tvorbu klíčového prozánětlivého cytokinu TNF-α  snižuje proliferaci a tvorbu cytokinů tvořených CD4+  p.o., 1x denně

77 Klasifikace AB Denní příznakyNoční příznakyPEF Intermitentní nepravidelné, méně než 1x týdně, asymptomatičtí nejvýše 2x měsíčně> 80% normálních hodnot (pacient schopen normální běžné činnosti) Lehké perzistující častěji než 1x týdně, ale méně než 1x denně více než 2x měsíčně> 80% norm. hodnot, denní variabilita 20-30% Středně těžké perzistující každodenně, nemají trvalý charakter více než 1x týdně60-80% normálních hodnot denní variabilita 20-30% Těžké perzistující trvalé, výrazně omezují tělesnou aktivitu, trvalé známky obstrukce časté< 60% normálních hodnot denní variabilita > 30% Z hlediska doby výskytu příznaků a jejich frekvence

78 Algoritmus léčby astmatu

79 Algoritmus léčby CHOPNU Inhalační bronchodilatancia LAMA + LABA Očkování Např. Roflumilast

80 Inhalační systémy

81 Tlakové aerosolové dávkovače MDI Nejvyšší nárok na správnou inhalační techniku Zatíženy největší chybovostí

82 Dechem aktivované aerosolové dávkovače odstraňují problém s koordinací ruka-nádech je k dispozici pouze Easi-Breathe

83 Aerosolové dávkovače se zabudovanými maloobjemovými inhalačními nástavci Syncroner Inhaler je aerosolový dávkovač s neoddělitelně zabudovaným inhalačním nástavcem pro inhalaci nedokromilu sodného. Aerosolový dávkovač JET.

84 Inhalátory pro práškovou formu léku DPI oproti MDI výhodu ve snadnějším použití jedná o dechem aktivované inhalační systémy i pro děti do 4 let jednodávkové vs. mnohodávkové

85

86 Nebulizátory generují tzv. vlhký aerosol ultrazvukové a kompresorové, tj. tryskové tzv. AAD tryskové nebulizátory (adaptive aerosol delivery devices), které monitorují pacientův dechový vzor a pulzně produkují aerosol pouze během prvních 50 % nádechu roztok (suspenze – pouze budenosid) pro nebulizaci maska (např. u malých dětí nebo u nemocných v bezvědomí)

87