Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Léčiva ovlivňující sympatikus (nor/adrenergní neurotransmisi) Doc. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Ústav farmakologie LFHK UK 2016.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Léčiva ovlivňující sympatikus (nor/adrenergní neurotransmisi) Doc. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Ústav farmakologie LFHK UK 2016."— Transkript prezentace:

1 Léčiva ovlivňující sympatikus (nor/adrenergní neurotransmisi) Doc. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Ústav farmakologie LFHK UK 2016

2 ORGÁNY (efektory) Nervový systém CNSPERIFERNÍ N.S. AFERENTNÍ ČÁST EFERENTNÍ ČÁST KOSTERNÍ SVAL SYMPATIKUS PARASYMPATIKUS SOMATICKÝ N.S. AFERENTNÍ ČÁST EFERENTNÍ ČÁST (motorická) VEGETATIVNÍ N.S.

3 Postgangliové neurony inervují více tkání/orgánů Postgangliové neurony nejsou větvené ale cíleně inervují jednotlivé orgány Lippincott Illustrated Reviews 2014

4 CNS vs VNS Regulace sympatiku z CNS

5 Anatomie

6 ACh N N N N Adrenal medulla Ganglia without ganglia Spinal cord (thoracic and lumbar) Spinal cord (thoracic and lumbar) Brain Spinal cord (sacral) Postganglionic neurons Effector organs CNS A release into the blood NA Muscarinic receptors α, β M NMNM ACh Neurotransmitter Preganglionic neurons Ganglionic transmitter AUTONOMIC Sympathetic Parasympathetic SOMATIC Voluntary motor nerve Skeletal muscle (neuromuscular junction) ACh N M Adrenergic receptors Sweat glands Cardiac and smooth muscle, gland cells, nerve terminals… Cardiac and smooth muscle, gland cells, nerve terminals ACh

7

8 Syntéza, skladování a uvolňování katecholaminů Syntéza katecholaminů Prekursor = tyrosin (aktivně do nervových zakončení) Syntéza v několika stupních: – v cytoplazmě neuronu (1, 2 a 5) – ve vezikulách (3 a 4) 1)tyrosin → L-DOPA (dihydroxyfenylalanin) Tyrosinhydroxyláza: hydroxylace = limitující stupeň syntézy NOR 2)L-DOPA → dopamin DOPA-dekarboxyláza: odštěpení -COOH 3)dopamin: z cytoplasmy → do vezikul (lze blokovat reserpinem) 4)dopamin → noradrenalin (NOR, syntéza uvnitř vezikul) dopamin-beta-hydroxyláza:  -hydroxylace 5)noradrenalin → adrenalin (ADR, syntéza v cytoplasmě) N-methyltransferáza: N-methylace NOR (pak aktivně zpět do vezikul)

9

10 Syntéza, skladování a uvolňování ADRENALINU Hlavní místo syntézy ADR – dřeň nadledvin fylogeneticky = ganglion zde ADR = až 80 % obsahu katecholaminů sekrece přímo do krve – regulována glukokortikoidy indukce N-metyltransferázy, DOPA-dekarboxylázy i beta- hydroxylázy = adaptace na stres v adrenergních zakončeních zejména NOR a málo ADR

11 Upraveno dle V. Geršl a M. Štěrba. Farmakologie pro farmaceuty II. Karolinum, 2007.

12 NOR – skladování a uvolňování Skladování ―vznik ve vezikulách + vychytávání z cytoplazmy po „reuptake“ ze synaptické štěrbiny ―skladován spolu s ATP, Ca 2+, dopamin-  -hydroxylázou…. při exocytóze výlev těchto látek s katecholaminy např. aktivita dopamin-  -hydroxylázy v plazmě může být užita jako marker aktivity sympatiku Uvolňování – depolarizace presynaptické membrány vlivem AP – otevření napěťově řízených Ca 2+ kanálů – vstup Ca 2+ do nervových zakončení indukuje exocytózu usnadnění splynutí vezikul s presynaptickou membránou výlev vezikulárního obsahu do synaptické štěrbiny

13 NOR – v synaptické štěrbině Vazba a účinek: – Na postsynaptických receptorech - adrenergní účinky na efektorech – Na presynaptických receptorech - zpětnovazebná regulace výdeje katecholaminů Zpětné vychytávání – uptake 1 = neuronální uptake (reuptake) Vychytávání do extraneuronálních tkání – zde hraje roli hormonu = uptake 2 Difuze do cirkulace – ztrácí úlohu přenašeče (= outflow) a degradace (KOMT, MAO v játrech)

14 Upraveno dle V. Geršl a M. Štěrba. Farmakologie pro farmaceuty II. Karolinum, 2007.

15 Odstraňování NOR ze synapt. štěrbiny Klíčová úloha zpětného vychytávání – reuptake, uptake 1 – podléhá mu až 90 % uvolněného NOR syntéza katecholaminů je složitější než u Ach ! NOR je proto „recyklován“ (na rozdíl od ACh) Léčiva ovlivňující re-uptake – významná nepřímá sympatomimetika – v presynaptickém zakončení část NOR je degradována MAO-A a část uskladněna do vezikul V synaptické štěrbině nejsou štěpící enzymy! – MAO i KOMT jsou lokalizované jen intracelulárně

16 Autoregulace výdeje NOR – samotným neurotransmiterem (NOR) – Aktivace presynaptických α 2 receptorů aktivace G i -proteinů → ↓cAMP →↓ vstup Ca 2+ → inhibice exocytózy aktivace G o -proteinů → otevření K + kanálů → hyperpolarizace membrány → inhibice exocytózy – Inhibice výdeje NOR Presynaptický n. sympatiku Synaptická štěrbina

17 Biodegradace katecholaminů Úloha monoaminooxidázy (MAO) a katechol-O- methyltransferázy (KOMT) MAO – katalyzuje oxidativní deaminaci katecholaminů - CH 2 -NH 2 -COOH – intracelulární lokalizace – kotvená k povrchu mitochondrií – mimo neurony též v játrech a ve střevě – 2 isoformy – obě metabolizují NOR a Dopamin MAO-A - substrátová preference - 5HT – cíl pro antidepresiva (I-MAO-A) MAO-B - substrátová preference pro fenylalkylaminy – cíl pro antiparkinsonika (I-MAOB) – IMAO užívané v psychiatrii a neurologii mohou mít významné periferní NÚ!

18 Biodegradace katecholaminů KOMT – katalyzuje vznik O-methylovaných produktů na katecholové -OH -O-CH 3 – konečné produkty degradace Např. kyselina vanilmandlová (VMA, kys. 3-methoxy-4-hydroxymandlová) stanovení v moči umožňuje kvantifikaci periferního a centrálního uvolňování a produkce katecholaminů (např. dg. feochromocytomu) – v neuronech i dalších tkání (zvl. játra a ledviny) po „uptake 2“ do extraneuronálních tkání a po „outflow“ – inhibitory = antiparkinsonika ( ↓ periferní bioaktivaci L-DOPA)

19 Receptory katecholaminů Receptory spřažené s G-proteinem (GPCR) – využívají specifické druhé posly α-receptory – α 1 a α 2 podtyp – afinita: noradrenalin > adrenalin > isoprenalin β-receptory – β 1, β 2 a β 3 podtyp – afinita: isoprenalin > adrenalin > noradrenalin

20 -relaxace detrusoru m. m. -lipolýza???

21 α-receptory α 1 -podtyp – postsynaptická lokalizace: hl. hladký sval cév (zejména kůže, sliznice, splanchnicus…) → vasokonstrikce urogenitál (kapsula prostaty, uretra, močový měchýř) – vliv na vylučování moči GIT – kontrakce sfinkterů a snížení motility – transdukce signálu v hl. svalu G protein → IP 3 → ↑ cytosolické Ca 2+ → kalmodulin → myosinkinázy → fosforylace myosinu = kontrakce α 2 -podtyp – lokalizace presynaptická – Inhibice exocytózy NOR postsynapticky – trombocyty (inhibice agregace), pankreatické β- buňky (inhibice inzulinové sekrece) Synaptická štěrbina Efektor

22 β-receptory Všechny podtypy aktivují adenylátcyklázu → ↑ cAMP β 1 -podtyp – myokard cAMP → proteinkináza A (PKA) → aktivace L-typ Ca 2+ kanálů ↑ Ca 2+ v kardiomyocytech – účinky pozitivní chronotropní dromotropní inotropní bathmotropní

23 β-receptory β 2 -podtyp – hladký sval ↑ cAMP → inhibice myosinkinázy → inhibice fosforylace myosinu bronchodilatace, vasodilatace (cév kosterního svalu), uterorelaxace, ↓ motolity GIT – kosterní sval tremor, ↑ síla kontrakce a objem svalové hmoty – játra glykogenolýza – pankreas sekrece inzulinu, glukagonu β 3 -podtyp – lipolýza, ale význam u člověka??? Asi ne…. Cévy

24 Rozdělení sympatotropních látek Sympatomimetika (SM, adrenergní agonisté) Přímo působící sympatomimetika – neselektivní SM působící na α i β receptory – selektivní SM působící na α receptory tj. α-sympatomimetika selektivní α 1 -SM selektivní α 2 -SM – selektivní SM působící na β receptory tj. β-sympatomimetika neselektivní β-SM selektivní β 1 -SM selektivní β 2 -SM Nepřímo působící sympatomimetika (nepřímo působící adrenergní agonisté)

25 Rozdělení sympatotropních látek Sympatolytika (SL, adrenergní antagonisté, antiadrenergní lč.) Přímo působící sympatolytika – Přímo působící α-sympatolytika (α-blokátory) neselektivní α-blokátory selektivní α 1 -blokátory selektivní α 2 -blokátory – Přímo působící β-sympatolytika (β-blokátory) neselektivní β-blokátory (s ISA či bez ISA) selektivní β 1 blokátory (s ISA či bez ISA) β-blokátory s kombinovanými účinky Nepřímo působící sympatolytika

26 SYMPATOMIMETIKA (ADRENERGNÍ AGONISTÉ) Napodobují („mimikují“) účinky vyvolané podrážděním sympatiku Deriváty fenylethylaminu či imidazolinu Rozdělení – přímo působící přímí agonisté α a β receptorů – nepřímo působící léčiva zvyšující koncentrace NOR v synaptické štěrbině – léčiva se smíšenými účinky přímé i nepřímé účinky

27

28 Účinky sympatomimetik na krevní TK Účinek bývá komplexnější – liší se dle afinity léčiv k receptorům (faktor dávky) – na výsledku se podílí aktivace baroreflexů Noradrenalin (NOR) – vasokonstrikce (α 1 - receptory) ↑ systolický, diastolický i střední ↓ SF - většinou dominuje baroreflex nad β 1 -účinkem Adrenalin (ADR) – vasodilatace (β 2 -účinek), – vasokonstrikce (α 1 -účinek) – v nejnižších dávkách mírná vasodilatace, následně stoupá systolický a střední TK vhledem k vasokonstrikci Isoprenalin – agonista β 1 a β 2 receptorů (více než ADR) – výrazná vasodilatace a tachykardie – systolický TK stoupá, diastolický TK klesá Dopamin – D 1 - receptory → vasodilatace již v nízkých dávkách (ledviny, mesenterické a koronární a.) –  1 -receptory - střední dávky – α 1 - receptory – vysoké dávky – zvýšení systolického TK bez zvýšení periferního odporu

29 Vybrané další účinky sympatomimetik Bronchy – bronchodilatace (zejména při zvýšeném tonu) – užití u CHOPN - zejména β 2 -selektivní látky β-neselektivní mimetika – kardiotropní NÚ Děloha – tokolýza (snížení tonu gravidní dělohy) potlačení/prevence předčasného porodu otázka možné kardiotoxicity léčby? Uvolnění histaminu – Inhibice uvolnění z mastocytů (  2 ) CNS – polární léčiva (NOR, ADR, DOP…) - nepronikají do CNS nemají přímé CNS účinky neklid, bolesti hlavy mohou být dány účinky na KVS – lipofilnější léčiva (efedrin, amfetaminy) - psychostimulační, centrálně analeptické a anorektické účinky

30 Indikace sympatomimetik α 1 -sympatomimetika – dekongesce sliznic – přísada k lokálním anestetikům – při hypotenzních stavech – navození mydriázy α 2 -sympatomimetika – hypertenze (hl. centrální účinek) β 1 -sympatomimetika – kardiogenní šok, srdeční zástava – akutní srdeční selhání s nízkým srdečním výdejem – zátěžové testy v kardiologii β 2 -sympatomimetika – CHOPN (např. astma) – potlačení předčasného porodu – anafylaktické reakce β 3 -sympatomimetika – hyperaktivní močový měchýř

31 Nežádoucí účinky sympatomimetik Kardiovaskulární systém – srdce tachykardie, palpitace, extrasystoly, další arytmie ischemie myokardu – anginózní bolesti nekróza myokardu po vysokých dávkách (ADR, ISO) reflexní bradykardie – cévy hypertenze, bolesti hlavy, periferní isch., nekróza v místě podání CNS (zvláště lipofilnější) – pocity úzkosti, strachu, neklidu, nespavost a podrážděnost, psychóze podobné stavy (amfetaminy) Snížení účinku po opakované podávání – tachyfylaxe (nepřímá mimetika), tolerance (např. β 2 -mimetika) Rebound hyperemie – kongesce po odeznění účinku Třes kosterního svalstva

32 Lékové interakce a kontraindikace sympatomimetik Proarytmogenní účinek – při kombinaci s halothanem či kardioaktivními glykosidy Zesílení účinku – při kombinaci s IMAO inhibitory KOMT – při kombinaci s tricyklickými antidepresivy, kokainem (inhibice reuptake katecholaminů) riziko hypertenze, arytmií Zvážit aplikaci – u endokrinních onemocnění (diabetes, hyperthyreóza) – u glaukomu

33 Přímo působící sympatomimetika Neselektivní s α i β-účinky Přirozené neurotransmitery sympatiku Noradrenalin (NOR) Adrenalin (ADR) Dopamin (DOP) – společné rysy farmakokinetiky nelze podávat p.o./nepronikají HEB – málo lipofilní, rozklad MAO ve střevě, vazokonstrikce – nízká BAV parenterální podání – u silně vazokonstrikčních látek (NOR) jen přísně i.v. – i.m., s.c. lze např. u ADR krátký biologický poločas (často podávány infuzně)

34 Noradrenalin (NOR, norepinefrin) Hlavní přirozený mediátor sympatiku Afinita k receptorům – α 1,2 ˃ β 1 ˃ ˃ ˃ β 2 – na rozdíl od ADR jsou zde β 2 -účinky téměř zanedbatelné – reflexní bradykardie Terapeutické užití – dnes spíše zřídka – hypotenzní stavy (periferně analeptický účinek) šokové stavy (např. septický šok s refrakterní hypotenzí) i.v. podání infuzí - pomalé ukončení, aby nedošlo k hypotenzi – přísada k lokálním anestetikům NÚ – Bradykardie, hypertenze, palpitace, bolesti na hrudi, třes a nevolnost, periferní ischemie

35 Adrenalin (ADR, epinefrin) Zejména stresový hormon (méně neurotransmiter) Afinita k receptorům – β 2 ˃ β 1 ˃ α 1,2 – kardiovaskulární systém a TK nižší dávky – β-účinky (↓PCR a pozitivní účinky na srdce) vyšší dávky – na cévách dominují α 1 -účinky (↑PCR), bifázická odpověď (vasokonstrikce téměř všude krom koronárního a cerebrálního řečiště) Terapeutické užití – kardiostimulans při srdeční zástavě, při kardiogenním šoku, podpora resuscitace (0,01 mg/kg pomalu i.v.) – anafylaktický šok inhibice uvolnění histaminu, bronchodilatace, brání „capilary leak syndromu“, mohutné vasodilataci a rozvoji šoku Adrenalinové pero (EpiPen) pro autoaplikaci u rizikových pacientů – přísada k lok. anestetikům, dekongesce, bronchospasmus

36 Dopamin Zejména neuromediátor CNS a enterického NS – málo VNS – prekurzor NOR, ADR Afinita k receptorům – D 1/2 ˃ β 1 ˃ α 1,2 – D 1/2 - účinek na KVS: dilatace cév ledvin, koronárního řečiště – kardiovaskulární systém a TK zvyšuje srdeční výdej a zlepšuje/nezhoršuje perfuzi ledvin Nízké „renální“ dávky – neprokázáno zlepšení GF ↑SF Terapeutické užití – akutní srdeční selhání s nízkým MSV – kardiogenní šok, septický šok + další šok. stavy zejména s oligourií – i.v. infúze NÚ – hypertenze, zvýšení srdeční frekvence – příp. s arytmiemi

37 Přímo působící sympatomimetika Neselektivní s α i β-účinky Další neselektivní sympatomimetika Efedrin, pseudoefedrin (smíšený přímý-nepřímý účinek) – Často přiřazen spíš k lč. s nepřímým účinkem (viz proto dále) – přímé (α i β) + nepřímé účinky

38 α-sympatomimetika

39 Přímo působící sympatomimetika α-sympatomimetika α 1 – selektivní sympatomimetika Imidazolinové deriváty užívané k dekongesci – nafazolin, oxymetazolin, tetryzolin a xylometazolin – lokální užití – více lipofilní a stabilní – užití – rhinitidy, konjuktivitidy – možné kombinace s antihistaminikem, kys. hyaluronovou – nežádoucí účinek rebound hyperémie „sanorinismus“, atrofie sliznice, suchá rhinitida u citlivých pacientů – možné ovlivnění systémového TK Další syntetické deriváty – fenylefrin – dekongesce sliznic - systémovém podání v kombinovaných LP k léčbě symptomů nachlazení, lokálně k léčbě hyperémie v oftalmologii… – midodrin – léčba ortostatické hypotenze, v urologie při léčbě inkontinence pro insuficienci sfinkteru, p.o. podání, proléčivo

40 Přímo působící sympatomimetika α-sympatomimetika α 2 – selektivní sympatomimetika Užití při hypertenzi – hlavně centrální účinky – snížení tonu sympatiku zesílením zpětnovazebné inhibice → pokles PCR a SF – α–methyldopa Při spastických stavech – jako centrálně působící myorelaxans – tizanidin – hypotenze a sedace jako NÚ Při glaukomu apraklonidin Dříve užívaná léčiva – klonidin

41 Přímo působící sympatomimetika α-sympatomimetika α 2 - sympatomimetika Klonidin – účinky CNS - na α 2 a imidazolinových receptorech (blokáda I 1 ) – v tzv. rostrální ventrolaterální formace (RVF) prodloužené míchy = vasomotorické centrum – inhibice aktivity sympatiku periferní - α 2 receptory – výsledkem je snížený výdej NOR ze sympatických n. pokles PCR, SF a krevního TK – užití dříve - antihypertenzivum a při léčbě závislostí léčba glaukomu (lokálně, inhibice tvorby nitrooční tekutiny?) – systémové NÚ sedace, sucho v ústech, rebound hypertenze – při náhlém vysazení, retence Na +

42 Přímo působící sympatomimetika α-sympatomimetika α 2 - sympatomimetika Methyldopa (α–methyldopa) – proléčivo aktivní metabolit - α-methyl-noradrenalin – falešný mediátor – vzniká v CNS i sympatických nerv. zakončeních – vyšší afinita k α 2 -receptorům (inhibice výdeje NOR) – nižší afinita k α 1 -receptorům – účinek s latencí 2-3h (tvorba aktivního metabolitu) užití při léčbě hypertenze – spíše specifické cílové skupiny (diabetici, gravidní ženy) – NÚ CNS – sedace, děsivé sny, deprese, snížení libida ortostatická hypotenze GIT – sucho v ústech, zažívací obtíže poškození jater a poruchy krvetvorby

43 Přímo působící sympatomimetika α-sympatomimetika α 2 - sympatomimetika Další léčiva – apraklonidin, brimonidin k lokální léčbě glaukomu (obdobně jako klonidin) – tizanidin systémová léčba bolestivých svalů kosterního svalstva centrální myorelaxační účinek NÚ - významná sedace, hypotenze – Léčiva jako moxonidin a rilmenidin - centrální antihypertenzní účinek již selektivně jen blokádou I 1 -receptorů (imidazolinových r. ) v CNS a v ledvinách (méně NÚ – minimální sedace, není retence Na + )

44 β-sympatomimetika

45 Přímo působící sympatomimetika  -sympatomimetika Neselektivní β-sympatomimetika Terapeuticky nepříliš vhodné – bronchodilatace (β 2 účinky) je komplikována zátěží srdce (β 1 ) – kardiotropní účinky β 1 jsou provázeny vasodilatací β 2 Isoprenalin – syntetický agonista na β 1 a β 2 -receptorech – delší účinek – dříve jako kardiostimulans a bronchodilatans

46 Přímo působící sympatomimetika  -sympatomimetika β 1 -selektivní sympatomimetika Dobutamin – Jen mírné β 2 a α 1 účinky (podíl na klinickém účinku?) – infuzní podání – pozitivní účinky na srdce – podstatně více inotropní, než chronotropní (bez tachykardie - důvod neznámý) – terapeutické užití akutní srdeční selhání s nízkým SV a hypotenzí kardiogenní šok, v kardiochirurgii zátěžové testy v kardiologii – NÚ: ↑ TK, bolesti hlavy, palpitace a anginózní bolesti

47 Přímo působící sympatomimetika  -sympatomimetika β 2 -selektivní sympatomimetika Užití jako bronchodilatancia a tokolytika Potlačeny kardiotropní nežádoucí účinky – selektivita je ale relativní (dávka) – vyšší vnímavost pacientů se srdečním selháním díky up-regulaci β 2 -R – tolerance při dlouhodobém podávání vyšších dávek při nutnosti zvyšování dávky – kardiotropní účinky významnější – výhodná kombinace s glukokortikoidy vyšší riziko u pacientů s ICHS, citlivých k arytmiím, užívajících tricyklická antidepresiva – pomalejší metabolismus MAO (ne KOMT) – u astmatu – možná kombinace s ipratropiem či kromoglykátem

48 Přímo působící sympatomimetika  -sympatomimetika β 2 -selektivní sympatomimetika Nežádoucí účinky – u vyšších dávek/citlivých pacientů palpitace, ischemie myokardu s anginózními bolestmi, nekróza kardiomyocytů arytmie – třes kosterního svalstva, neklid, úzkost, periferní vasodilatace

49 Přímo působící sympatomimetika  -sympatomimetika β 2 -selektivní sympatomimetika Krátkodobě působící – fenoterol (p.o., inhal., inf. – i jako tokolytikum) – salbutamol (p.o., inhal.) – terbutalin (jen inh., špatná p.o. BAV) – hexoprenalin Dlouze působící (T 0,5 až 12 hod) – na noc, lepší BAV – formoterol – salmeterol – prokaterol, klenbuterol

50 Přímo působící sympatomimetika  -sympatomimetika β 3 -selektivní sympatomimetika – Mirabegron Relaxace detrusoru m.m. a inhibice samovolných kontrakcí při jímací fázi dominuje sympatikus a jeho účinky relaxační (↑cAMP) zatímco při mikci parasympatikus a kontrakce Neměl by proto výrazně ovlivnit mikci Indikace: hyperaktivní močový měchýř s inkontinencí NÚ: mírné zvýšení TK a SF (pozor při těžké hypertenzi a u kardiaků)

51 Nepřímo působící sympatomimetika

52 Efedrin – původně alkaloid z rostlin (Ephedra sinica) dnes výroba biotechnologicky – účinky Přímé i nepřímé α i β účinky na periferii i v CNS – omezené užití dříve bronchodilatans, dekongescens, pomocný lék v terapii obezity; analeptikum a centrální stimulans (např. u narkolepsie). – nežádoucí účinky možnost vzniku závislosti (efedrinismus) a zneužití jako prekurzor pro syntézu metamfetaminu palpitace, anginózní bolesti, plicní/systémová hypertenze, retence moče

53 Nepřímo působící sympatomimetika Pseudoefedrin – optický isomer efedrinu s podobným farmakologickým profilem po syst.podání méně KVS a CNS účinků a menší rebound hyperémie – užití jako dekongescens při nachlazení, zánětech HCD – vasokonstrikce – snížení otoku (včetně paranasálních dutin) – symptomatická úleva OTC léčiva (s omezením) - v kombinaci s analgetiky – nežádoucí účinky a KI možnost zneužití jako prekurzor pro syntézu metamfetaminu KI: ICHS, srdeční insuficienci, kardiomyopatii, arytmiích, hypertenzi, hyperthyreóze, diabetu a epilepsii. pozor – doping!! – interakce IMAO (wash out perioda)

54 Nepřímo působící sympatomimetika Amfetamin, dexamfetamin, metamfetamin - budivé aminy – lipofilní látky – hl. nepřímý (kombinovaný) účinek mohutný výlev katecholaminů do synaptické štěrbiny inhibice re-uptake katecholaminů, inhibice MAO – dominuje CNS účinek – vedle NOR, uvolňuje i 5HT a dopamin – účinky psychostimulační, centrálně analeptické, anorektické – možnost vzniku lékové závislosti i psychotických stavů – jejich deriváty s méně vyznačenými CNS účinky -Fentermin užití jako anorektikum - dnes spíše obsoletní -Methylfenidát – užití omezené – CNS stimulace u narkolepsie, – ADHD (attention deficit hyperactivity disorder – malé děti s hyperaktivitou a bez schopnosti soustředit se na více než pár minut) - spíše se užívá dexamfetamin a methylfenidát

55 Nepřímo působící sympatomimetika Stimulancia při léčbě ADHD – Může se zdát paradoxní, ale „evidence-based“ – Symtomy ADHD deficit koncentrace a kompulsivní hyperaktivita kvůli patologicky snížené NOR/dopamin-ergní neurotransmisi v pyramidových neuronech prefrontalního kortexu – Stimulancia ↑ NOR neurotrasmisi → ↑ zpracování signálů ↑ dopaminergní neurotrasmisi → redukce „šumu“ v signálu → zlepší se pozornost a potlačí hyperaktivita

56 Nepřímo působící sympatomimetika Tyramin – vzniká fermentací potravin – normálně bez účinku nízká BAV – rozklad MAO ve střevě a játrech – při léčbě antidepresivy - neselektivními ireversibilní inhibitory MAO BAV dramaticky stoupá riziko hypertenzní krize a arytmií dietní omezení: zrající sýry, víno, pivo, banány (vyšší obsah tyraminu)

57 Upraveno dle V. Geršl a M. Štěrba. Farmakologie pro farmaceuty II. Karolinum, 2007.

58 Sympatolytika (SM, adrenergní antagonisté)

59

60 Přímo působící sympatolytika Blokují adrenergní receptory – kompetitivní antagonisté na α či β receptorech α-sympatolytika a/nebo β-sympatolytika – výjimka ireverzibilní fenoxybenzamin Neselektivní α-SL a β-SL – blokují všechny podtypy α a β receptorů Selektivní α-SL a β-SL – např. α 1 -selektivní sympatolytika či β 1 -selektivní sympatolytika Kombinovaná sympatolytika blokující jak α, tak i β receptory

61 α-sympatolytika α-blokátory

62 Přímo působící sympatolytika  -blokátory Hlavním cílem jsou cévy Neselektivní α-blokátory – námelové alkaloidy ergotamin, dihydroergotamin, ergometrin nejstarší, začátek vývoje – syntetická fentolamin, fenoxybenzamin α 1 -selektivní blokátory – novější a mnohem častěji užívaná – prazosin, doxazosin, terazosin α 2 -selektivní blokátory – terapeuticky okrajový význam – yohimbin

63 Přímo působící sympatolytika  -blokátory Indikace Hypertenze – nejsou ale léky první volby – především α 1 selektivní antagonisté, dlouze působící – prazosin, doxazosin, terazosin Feochromocytom – při hypertenzi, která onemocnění provází – při prevenci ↑ TK při odstraňování nádoru (spolu s β-blokátory) Benigní hypertrofie prostaty – často užívány – zejména léčiva působící na α 1A a α 1D receptory – tamsulosin, alfuzosin Poruchy periferního prokrvení – angiospazmy, Raynaudova choroba – α 1 sympatolytika, DH deriváty námelových alkaloidů Premedikace před operací – někdy prevence vzniku hypertenzních reakcí

64 Neselektivní  -blokátory (  -SL) Antagonizují α 1 i α 2 – blok α 1  ↓ cévního tonu, ↑ periferního prokrvení, ↓ TK – léčba často provázená tachykardií blokádou α 2 -receptorů – desinhibovaný výlev NOR → neprojeví se na cévách (α 1 -receptory jsou zablokované), ale na srdci β 1 aktivací baroreflexů (menší význam) výsledkem je zvýšená zátěž myokardu, vyšší nároky na perfuzi a O 2 – riziko ortostatické hypotenze

65 Neselektivní  -blokátory Námelové alkaloidy Deriváty kyseliny lysergové – ergotamin, dihyroergotamin, dihydroergotoxin a nicergolin Farmakologický profil – komplexní a jednotlivé deriváty se mohou lišit! neselektivní blokáda α-receptorů (popř. parciální agonisté) blokáda 5HT a aktivace D-receptorů myotropní účinky na hladký sval (děloha, cévy) – účinky vasodilatační (CNS, periferie), hypotenzivní uterotonické antimigrenózní (ergotamin)

66 Neselektivní  -blokátory Námelové alkaloidy – současné klinické užití Ergotamin a dihydroergotamin – antagonisté/parciální agonisté na α-receptorech – Agonisté na 5HT 1B/D receptorech (význam pro léčbu migrény) – (téměř chybí D 2 -blokáda) – terapeutické užití Léčba akutní migrény a vasomotorických bolestí hlavy – Nežádoucí účinky – nauzea, zvracení, bolesti hlavy, poruchy periferního prokrvené Ergometrin, methylergometrin – Výrazný účinek na 5-HT receptory, méně na α-receptory – Indikace: léčba poporodního krvácení při hypotonii dělohy Již se neužívají pro zlepšení prokrvení CNS, retiny… Chronické užití kontraindikováno pro riziko fibrózy – srdeční, plicní, retroperitoneální, retinální….

67 Neselektivní  -blokátory Námelové alkaloidy Odvozené deriváty – bromokryptin agonista D-receptorů zejména v CNS léčba Parkinsonovy choroby Ergotismus – chronická intoxikace – ergotismus gangrenosus (ischemické potíže na periferii – s gangrénou končetin či na srdci) – ergotismus convulsivus (postihující zejména CNS – křeče, spasmy, manické chování, halucinace apod.)

68 Neselektivní  -blokátory Syntetické látky Antagonisté α-receptorů – kompetitivní (deriváty imidazolu) fentolamin – omezený klinický význam – nekompetitivní (ireversibilní) fenoxybenzamin – účinnější než námelové alkaloidy – účinek často provázen NÚ tachykardie(!), hypotenze zčervenání, zduření nosní sliznice Fenoxybenzamin – ireverzibilní, dlouze působící blokátor α 1 a α 2 receptorů – kovalentní vazba a alkylace receptorů, – Dlouhé trvání účinku - do syntézy nových receptorů – Pro tachykardii v kombinaci s β-blokátorem – terapeutické užití: feochromocytom (aktuálně ale není registrován)

69 Selektivní α-sympatolytika α 1 -selektivní blokátory Afinita k receptorům α 1 je o 2-3 řády vyšší než k α 2 Hlavní účinky – vasodilatace (arteriol i vén, hl. receptory α 1B ) ↓ preloadu i afterloadu ↓ PCR a ↓ TK bez výrazné tachykardie (α 2 -r nejsou přímo ovlivněny, jen baroreflex) bez nežádoucích účinků na lipidémii a glukózovou toleranci – naopak tendence k ↓LDL, ↑HDL, zlepšení glukózové tolerance – relaxace hl. svalstva močového traktu uretry, pouzdra prostaty, hrdla moč. M.  usnadnění odtoku moči hl. receptory α 1A a α 1D Terapeutické užití – v kombinované léčbě hypertenze nejsou léčivy první volby do úvodní monoterapie – symptomatická léčba benigní hyperplazie prostaty

70 Selektivní α-sympatolytika α 1 -selektivní blokátory Nežádoucí účinky – efekt první dávky (krátce po první dávce) hypotenze, synkopa (až u 50 % pacientů, vzniká tolerance) léčba zahajována na noc Málo u urapidilu (komplexnější MÚ) – posturální hypotenze inhibice sympatikem zprostředkované reflexní odpovědi – bolesti hlavy – perimaleolární otoky – zduření nosní sliznice

71 Selektivní α-sympatolytika α 1 -selektivní blokátory S účinkem na cévy i močový trakt – prazosin relativně krátký T 0,5, podáván 3x denně tč. není registrován žádný LP – doxazosin, terazosin delší poločas T 0,5 (stačí podání 1x denně) metabolismus v játrech na inaktivní metabolity S „uroselektivnějším“ účinkem – alfuzosin, tamsulosin – účinek zejména na α 1A a α 1D -receptory – minimální účinek na kardiovaskulární systém malé riziko ortostatické hypotenze Další léčiva s komplexnějším účinkem – Urapidil (pro léčbu hypertenze a hypertenzních krizí) blokáda α 1B -receptorů – ↓PCR a ↓ TK (bez tachykardie) slabá β-blokáda a CNS účinky – agonista na 5HT 1A receptorech (podíl na hypotenzivním účinku)

72 Selektivní α-sympatolytika α 2 -selektivní léčiva Yohimbin – přírodní alkaloid – selektivní α 2 -blokáda – zvýšený výdej NOR – zvyšuje SF a TK – krátkodobý účinek – terapeutické užití dnes spíše okrajové – při erektilní dysfunkci účinnost nejistá, placebo účinek?

73 β-sympatolytika β-blokátory

74 Tučně jsou aktuálně registrovaná lč v ČR

75 Selektivní  -sympatolytika β-blokátory Terapeuticky velmi významná skupina Chemická struktura – dobrý vztah struktura-účinek – podobnost v rozvětveném alifatickém řetězci – lipofilita léčiv se liší lipofilní – propranolol, metoprolol spíše hydrofilnější – atenolol lipofilita determinuje – přítomnost CNS účinků, míru absorpce ze střeva – „first-pass effect“ (více u lipofilních) – BAV je proto celkově spíše nízká (většinou 20-50%) – významná jaterní biotransformace – CYP2D6 » genetický polymorfismus – interindividuální variabilita úč. » interakce

76 β-blokátory Farmakodynamika Farmakodynamické aspekty pro klasifi kaci Kardioselektivita (β 1 selektivita) ISA („intrinsic sympathomimetic activit“) – vnitřní sympatomimetická aktivita – bez ISA = léčivo je čistým antagonistou afinita k receptoru, ale bez vnitřní aktivity neaktivuje receptor – jen jej obsazuje – s ISA = léčivo je parciální agonista afinita k receptoru + vnitřní aktivita (ale nižší než plný agonista!) částečná aktivace receptoru, ale méně něž katecholaminy – tj. relativně jejich účinek snižuje nižší pokles klidové SF a MSV, při námaze ale pokles jako u bez ISA MSA (membránově stabilizující účinek) – nespecifický „chinidin-like“ účinek (blokáda Na + kanálů) – v normálních dávkách patrně malý význam (při předávkování?!) Kombinace s dalšími účinky – s α-blokádou, s β 2 -mimetickým účinkem, antioxidačním uč.

77 β-blokátory Farmakodynamika Všechna léčiva – kompetitivní antagonisté – blokují účinek agonistů β-receptorů (fyziologických i Lč).  Selektivita účinku k podtypům β-receptorů – klinicky užívaná léčiva neovlivňují β 3 -receptory – neselektivní léčiva blokují kromě β 1 i β 2 -receptory β 2 -blokáda - nevýhodná - nepodílí se na účinku, ale zdroj NÚ – kardioselektivní léčiva výhodnější a užívanější β 1 -blokáda není nikdy absolutně selektivní – určitou malou měrou jsou blokovány i β 2 -receptory – ISA lepší tolerabilita, ale nižší terap. hodnota v některých aspektech nevhodné u IM (pro prevence reinfarktu atd) a srdečního selhání

78 β-blokátory Účinky Účinky na srdce (blokáda β 1 -receptorů) – negativně chronotropní – SA – uzel: blokáda β 1 -receptorů → ↓ vstup Ca 2+ do buněk → ↓ rychlost spontánní diastolické depolarizace → ↓SF dromotropní – AV uzel: blokáda β 1 -receptorů → ↓ vstup Ca 2+ do buněk → prodloužení funkční refrakterní fáze buněk AV uzlu inotropní – kardiomyocyty komorového (síňového) myokardu: ↓ vstup Ca 2+ do buněk a ↓ uvolňování ze SR → ↓kontraktilita bathmotropní – kardiomyocyty komorového (síňového) myokardu: ↓ vstup Ca do buněk → klidový membránový potenciál je více negativní → ↓ excitabilita

79 β-blokátory Účinky Účinky na kardiovaskulární systém – Účinky na srdce snížení metabolické zátěže a nároků na O 2 prodloužení diastoly – zlepšení perfuze myokardu snížení arytmogenicity myokardu – mj. snížení rizika náhlé smrti snížení remodelačních účinků katecholaminů – Hemodynamika více ovlivněna u pacientů se ↑ sympatikotonií než u zdravých – MSV výdej u zdravého pacienta - menší pokles nebo žádná změna (na rozdíl od pacienta s hypertenzí či ICHS) – látky s ISA - menší vliv na MSV v klidu, při zátěži úč. jako bez ISA ↓ perfuze periferních tkání – díky ↓ MSV, může přispívat β 2 - blokáda cév ve svalu (pozor u ICHDK)

80 β-blokátory Účinky Účinky na kardiovaskulární systém – antihypertenzivní účinek normální TK minimálně ovlivněn podíl několika mechanismů – ↓ minutového srdečního výdeje (MSV) » Negativně inotropní a chronotropní účinek – ↓ sekrece reninu z juxtaglomerulárních buněk ledvin, – centrální účinek - u lipofilních lč. - ↓ tonu sympatiku – změna citlivosti baroreceptorů – inhibice nežádoucí aktivace sympatiku, malé riziko posturální hypotenze, reflex. zachován účinek nastupuje již první dny léčby, – maximum dosaženo po 2-3 týdnech – Účinky u ICHS ↓ zátěž myokardu a ↓ nároky na kyslík a perfuzi prodloužení – diastoly → optimalizace perfuze zlepšení lze korelovat s poklesem SF snížení rizika reinfarktu a náhlé smrti

81 β-blokátory Účinky Účinky na kardiovaskulární systém – Účinky u srdečního selhání Akutní srdeční selhání s nízkým SV a hypotenzí či akutní dekompenzace chronického srdečního selhání – kontraindikace !!! Sympatikus = akutní kompenzační mechanismus! – inhibice jeho účinků v této situaci → kritické zhoršení MSV, perfuze orgánů a městnání s plicním edémem U chronického srdečního selhání (stabilního) – inhibice chronické hyperaktivace sympatiku (= maladaptivní změna) – komplexní mech.: ↓ SF, ↓ MSV, ↓ nároky O 2, ↓ sekrece reninu, antiarytmický účinek – zlepšení symptomů i přežití pacientů – nasazení léčby - opatrně, nízké dávky a pomalu zvyšovat (dohled)

82 β-blokátory Nežádoucí účinky Mechanismy hlavních nežádoucích účinků Bronchokonstrikce – u pacientů s CHOPN – blokáda β 2 - bronchodilatace – podstatně vyšší riziko u léčiv bez kardioselektivity – kardioselektivní léčiva a léčiva s ISA - bezpečnější, ale ne zcela bez rizika Metabolické účinky – riziko náhlé hypoglykémie u diabetiků (hl. typ I) sympatikus (přes α, β-receptory) aktivuje glykogenolýzu a glukoneogenezi – kompenzace hrozící hypoglykémie ostatní účinky sympatiku (tachykardie, třes, pocení) = varující symptomy riziko náhlé a závažné hypoglykémie u diabetiků na inzulinu – zásah do metabolismu lipidů mírné ↑ hladiny triacylglycerolů a ↓ hladiny HDL-lipoproteinu u β-lytik bez ISA

83 β-blokátory Klinické indikace Indikace: kardiovaskulární systém Hypertenze – patří mezi základní léčiva 1. volby do úvodní monoterapie – vhodné i do kombinací – důkazy o ↓ orgánového poškození a ↓ mortality ICHS – základní léčiva všech forem krom variantní (Prinzmetalové) AP – riziko zhoršení koronárních spasmů – zlepšují symptomy, morbiditu a mortalitu – akutní formy nestabilní AP – ↓rizika progrese k IM akutní infarkt myokardu – snížení (o 20-40%) – ↓ rozsahu infarktu a riziko maligních arytmií – ↓ rizika náhlé smrti (↓ fibrilačního prahu) – ↓ celkové mortality – ↓ rizika re-infarktu

84 β-blokátory Klinické indikace Indikace: kardiovaskulární systém Chronické srdeční selhání (NYHA II-IV) – léčba zaváděna pod dohledem kardiologa (výskyt přechodné dekompenzace) – pomalá titrace dávek úvodní dávka je zlomek (≤1/8) cílové dávky postupné zvyšování, každé 2-3 týdny dle tolerability – jasné důkazy o zlepšení symptomů i celkové mortality (až o 35%)! aditivní benefit k další terapii (např. ACE-I) – patrně se nejedná o „class effect“- důkazy máme u metoprololu, karvedilolu, bisoprololu Arytmie – SV tachyarytmie s rychlou odpovědí komor, symptomatická rychlá sinusová tachykardie atd. – arytmie z endokrinních příčin – thyreotoxikóza, feochromocytom

85 β-blokátory Klinické indikace Indikace mimo kardiovaskulární systém Glaukom – lokálně – ↓ nitrooční tlak (↓ tvorba nitrooční tekutiny, méně NÚ na akomodaci apod. oproti inhibitorům AChE). – zejména: timolol, betaxolol, karteolol Prevence migrény – podmínkou lipofilita - asi na podkladě antagonizování vasodilatačního účinku katecholaminů v CNS. Adjuvantní léčba úzkosti – kontrola somatických projevů spojených s hyperaktivitou sympatiku (např. palpitace, tremoru). – abusus jako doping (střelci) Léčba benigního tremoru (familiárního onemocnění)

86 β-blokátory Nežádoucí účinky Nejčastěji krátce po nasazení Bronchokonstrikce – u pacientů s CHOPN (hl. asthmatem) – riziko určuje selektivita léčiva, dávka, aktuální tíže CHOPN – může jít až o život ohrožující stav Kardiovaskulární komplikace – bradykardie, AV-blokády – exacerbace srdečního selhání, hypotenze Poruchy periferního prokrvení – chladná akra – zhoršení klaudikačních obtíží u pacientu s ICHDK Zvýšená únavnost + zhoršená adaptace na fyzickou zátěž CNS (lipofilita!) – děsivé (živé) sny, deprese, halucinace a parestézie (výjimečně)

87 β-blokátory Nežádoucí účinky Metabolické NÚ – mírná dyslipidemie ↑ TAG, ↓ HDL, celkový cholesterol většinou beze změny – u diabetiků riziko náhlé hypoglykémie snížení sekrece inzulinu u pacientu s DM II. Typu Při alergických reakcích – zesílení reakce (působí proti katecholaminy navozené inhibici degranulace mastocytů → ↑ uvolnění histaminu) Rebound fenomén – při náhlém vysazení dlouhodobé léčby – up-regulace a zvýšená sensitivita β-receptorů – riziko tachykardie, anginózních bolestí, arytmií a hypertenzní krize

88 β-blokátory K ontraindikace Akutní srdeční selhání s nízkým MSV a hypotenzí/ akutní dekompenzace chronického SS – hrozí: těžké zhoršení orgánové perfuze, plicní edém, kardiogenní šok Významná bradykardie – sinusová /AV-blok vyššího stupně (SF˂50tepů /min) – hrozí: další pokles SF, známky srdečního selhání, blokáda AV vedení CHOPN – hl. závažnější formy asthma bronchiale – hrozí: akutní a těžký astmatický záchvat, popř. status asthmaticus Ischemická choroba dolní končetiny (ICHDK) – vážnější formy poruchy perfuze DK – hrozí: zhoršení ischemie DK, popř. indukce kritické ischemie DK Diabetes – hl. DM I. Stupně léčený inzulinem, zvláště s nestabilní glykémií – hrozí: náhlá těžká hypoglykemie až koma Současná léčba s (= farmakodynamická interakce s) – verapamilem (zvl. i.v.) a diltiazemem – bradykardie a AV-blokáda, srdeční selhání – antiarytmiky s výrazným kardiodepresivním účinkem

89 β-blokátory Rozdělení léčiv Neselektivní β-blokátory Bez ISA – propranolol první β-blokátor (Glasgow University, prof. J. Black – Nobel. cena) referenční modelové léčivo, t.č. u nás bez registrace – metipranolol – původní léčivo vyvinuté u nás (VUFB Praha) podáván p.o. 2x denně, t.č. u nás bez registrace – timolol – léčba glaukomu (oční kapky) – sotalol β-blokátor a zároveň antiarytmikum III. třídy používán pouze jako antiarytmikum! S ISA – pindolol – t.č. bez registrace – karteolol – pouze při glaukomu (oční kapky)

90 β-blokátory Rozdělení léčiv β 1 -selektivní blokátory Bez ISA – atenolol hydrofilní derivát, bez CNS účinků, renální eliminace – betaxolol středně lipofilní, vysoká BAV, nízká variabilita Cpl, význ. metabolizace – metoprolol často užíván v praxi, lipofilní, BAV 50%, významná metabolizace Podávání: konvenční formy - 2 x denně; SR, CR (ZOK) formy – 1 x denně – bisoprolol středně lipofilní, vysoká BAV, metabolizace/renální eliminace (1:1) léčba srdečního selhání – esmolol velmi krátký T 0,5 – jen akutně (parenterálně), léčba arytmií S ISA – acebutolol - aktivní metabolit (s delším T 0,5 )

91 β-blokátory Rozdělení léčiv Blokátory s kombinovaným účinkem β 1 -blokátor + mírné β 2 -mimetikum (ISA na β 2 ) – celiprolol vasodilatace, nízké rizko bronchospasmu Indications: hypertenze a ICHS β 1 -blokátor + mírné β 2 -mimetikum (ISA na β 2 ) +α 1 -blokátor – labelatol Výrazná vasodilatace Léčba hypertenzní krize (akutní i.v. užití), podobně jako urapidil, ale delší trvání účinku může být nevýhodou Neselektivní β-blokáda (bez ISA)+α 1 -blok. – karvedilol + blok Ca 2+ kanálů a přímé antioxidační účinky vasodilatace a pokles PCR, bez tachykardie nejvýznamnější léčivo při léčbě chronického SS?

92 β-blokátor β 1 -selek- tivita ISALipofilita Biologická dostupnost (BAV (%) Aktivní metabolit T 1/2 (h) Dávkování n x denně p.o. (nebo vyznačeno) Indikace (pozn.) Acebutol++Střední (8-13) 2 x d Atenolol+0Nízká x d Betaxalol+0Střední/ vysoká x d p.o. 2 x d gtt. opth. Standardní + glaukom Bisoprolol+0Střední/ vysoká x d Bopindolol x d Carteolol0+Střední x d gtt. opth.Glaukom Carvediol00Vysoká x d Esmolol+0Pouze i.v.09 mini.v. Akut. Arytmie Metipranolol00Vysoká x d Metoprolol+0Střední x d 1 x d tbl. ret. Nebivolol+012 (96%)+221 x d Pindolol0+Střední x d Propranolol00Vysoká x d Sotalol00Nízká/ střední x dArytmie Timolol00střední ,52 x d gtt. opth.Glaukom

93 Upraveno dle V. Geršl a M. Štěrba. Farmakologie pro farmaceuty II. Karolinum, 2007.

94 Nepřímo působící sympatolytika

95 Léčiva, která přímo neinterferují s adrenergními receptory Ovlivňují syntézu, skladování, uvolňování katecholaminů – Výsledkem je snížení noradrenergní neurotrasmise Málo klinicky užívaných léčiv Teoretický význam – reserpin – původní vysvětlení účinku methyldopy – karbidopa (inhibice biosyntézy katecholaminu na periferii) brání bioaktivaci L-DOPA při léčbě parkinsonismu – blokátory nervových zakončení – bretylium, guanethidin inhibice reuptake NOR, kumulace v sympatických nervových zakončení, pokles NOR transmise blok Na + kanálu (excitability neuronů)

96 Nepřímo působící sympatolytika Reserpin – alkaloid z rostliny Rauwolfia serpentina – dříve užíván pro neuroleptické účinky (inhibice dostupnosti D v CNS) antihypertenzivní účinky (jako nepřímé sympatolytikum) – mechanismus inhibice transportu dopaminu (ireversibilní) do vezikul v neuronech sympatiku (dlouhodobý účinek) zvýšená degradace MAO a snížená dostupnost NOR pro neurotransmisi→ vasodilatace – dříve v kombinaci jako hypotenzivum NÚ - deprese (snížená NOR a D neurotransmise v CNS) a řada dalších


Stáhnout ppt "Léčiva ovlivňující sympatikus (nor/adrenergní neurotransmisi) Doc. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Ústav farmakologie LFHK UK 2016."

Podobné prezentace


Reklamy Google