Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Martina Vachová ÚIA LF a FN Plzeň.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Martina Vachová ÚIA LF a FN Plzeň."— Transkript prezentace:

1 AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Martina Vachová ÚIA LF a FN Plzeň

2 MUDr. Martina Vachová  48. Diagnostický význam orgánově nespecifických autoprotilátek  49. Autoprotilátky u orgánově specifických autoimunitních onemocnění. Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění onemocnění. Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění s výskytem orgánově nespecifických autoprotilkátek s výskytem orgánově nespecifických autoprotilkátek  50. Autoimunitní onemocnění - příčiny vzniku, dělení, laboratorní diagnostika, léčba laboratorní diagnostika, léčba  51. Příklady systémových autoimunitních onemocnění  52. Příklady orgánově specifických autoimunitních onemocnění  53. Imunosupresivní léčba - příklady léků, indikace, rizika

3 Autoimunitní reakce Schopnost imunitního systému reagovat s vlastními Schopnost imunitního systému reagovat s vlastními tkáněmi je fyziologickým jevem tkáněmi je fyziologickým jevem Základní vlastnost imunitního systému: Základní vlastnost imunitního systému: Schopnost rozpoznat škodlivé/neškodné èAutoimunita fyziologická (odstranění starých, poškozených, apoptotických buněk) èAutoimunita poškozující = autoimunitní choroby. Selhání schopnosti rozpoznat škodlivé/neškodné, selhání mechanismů tolerance, autoimunitní reakce vede k poškození zdravých tkání.

4 Autoimunitní reakce - typy   Humorální - autoprotilátky mechanismy poškození - II.typ (cytotoxická reakce, funkční - stimulace, inhibice), III. typ (imunokomplexy) přímá účast v patogenezi/diagnostický marker vysoký titr, vysoká afinita, většinou izotyp IgG   Buněčná - autoreaktivní T lymfocyty mechanismy poškození - IV. typ (granulomatózní zánět, Tc a Th1 lymfocyty, jejich cytokiny a aktivace makrofágů) mechanismy poškození - IV. typ (granulomatózní zánět, Tc a Th1 lymfocyty, jejich cytokiny a aktivace makrofágů) diagnosticky nepoužitelné diagnosticky nepoužitelné od fyziol. T ly se nedají odlišit od fyziol. T ly se nedají odlišit

5 Příklady autoimunitních chorob dle mechanismu poškození  II. typ imunopatologické reakce – Gravesova- Basedowova choroba, Perniciózní anemie, Myasthenia gravis, Goodpastureův syndrom, Pemphigus vulgaris, Autoimunitní hemolytická anemie, Idiopatická trombocytopenická purpura  III. typ imunopatologické reakce - Systémový lupus erythematodes, Polyarteritis nodosa, Poststreptokoková glomerulonefritida  IV. typ imunopatologické reakce - Diabetes mellitus (insulin-dependentní), Revmatoidní artritida, Roztroušená skleróza, Ulcerózní kolitida, Crohnova choroba

6 Autoimunitní onemocnění Klasická kritéria Wittebského - onemocnění lze klasifikovat jako autoimunitní, když lze charakterizovat autoantigen a když lze poškozující charakterizovat autoantigen a když lze poškozující reakci reprodukovat in vitro nebo in vivo ( přenos reakci reprodukovat in vitro nebo in vivo ( přenos sérových faktorů nebo buněk na experimentální zvíře) sérových faktorů nebo buněk na experimentální zvíře) tato kritéria splňuje jen málo chorob (není znám autoantigen, reakci se nedaří reprodukovat experimentálně) tato kritéria splňuje jen málo chorob (není znám autoantigen, reakci se nedaří reprodukovat experimentálně) IMID (immune mediated inflammatory disorders) - označení pro autoimunitní choroby - zdůrazněn hlavní rys autoimunitních chorob- zánět - toto označení stírá hranici mezi autoimunitními a alergickými chorobami

7 Mechanismy tolerance - podmínkou vzniku autoimunitních chorob je prolomení autotolerance, tedy mechanismů, udržujících imunitní reakci autotolerance, tedy mechanismů, udržujících imunitní reakci vůči vlastním tkáním ve fyziologických mezích vůči vlastním tkáním ve fyziologických mezích - tolerance je udržována na 2 úrovních- centrální ustanovuje se v thymu pro T lymfocyty a v centrální ustanovuje se v thymu pro T lymfocyty a v kostní dřeni pro B lymfocyty kostní dřeni pro B lymfocyty periferní doplňuje mechanismy centrální tolerance, přímo v periferní doplňuje mechanismy centrální tolerance, přímo v tkáních nebo regionálních mízních uzlinách, jsou založeny tkáních nebo regionálních mízních uzlinách, jsou založeny na regulačních, tlumivých T lymfocytech na regulačních, tlumivých T lymfocytech

8 Centrální tolerance - v thymu: pozitivní selekce - pozitivní selekce - zachovány jsou pouze T lymfocyty, jejichž komplex TCR je schopen rozpoznat s nízkou afinitou vlastní MHC molekuly prezentující vlastní peptidy negativní selekce negativní selekce - T-lymfocyty rozpoznávající autoantigeny s vysokou afinitou jsou eliminovány buňky PAE (peripheral antigen expressing cells)- thymické medulární buňky, které exprimují tkáňově specifické antigeny ( např. pankreatické, jaterní, neuronální…), v nich mí klíčovou úlohu gen AIRE (autoimunitní regulátor), jehož porucha vyústí v selhání centrální tolerance a vznik autoimunitního polyglandulárního syndromu - kostní dřeni: negativní selekce - B lymfocyty rozpoznávající rozpustné nebo membránové molekuly přítomné v tomto prostředí jsou eliminovány

9 Periferní tolerance Při vzniku autoimunitních onemocnění se předpokládá zejména selhání mechanismů periferní tolerance. Ty jsou udržovány několika mechanismy:  klonální delece - fyzická eliminace autoreaktivních klonů, autoreaktivní lymfocyty po rozpoznání autoantigenu hynou apoptózou  klonální anergie - funkční neodpovídavost lymfocytů indukovaná rozpoznáním antigenu, chybí kostimulační signál  klonální ignorance - neschopnost lymfocytů T rozpoznat autoantigen, týká se antigenů vyskytujících se v podprahovém množství  suprese – potlačení autoreaktivních lymfocytů jinými imunokompetentními buňkami, zejména regulačními T lymfocyty

10 Příčiny vzniku autoimunity k prolomení mechanismů udržujících autotoleranci je obvykle nutné působení několika faktorů (multifaktoriální charakter autoimunity)  faktory podílející se na prolomení autotolerace: - vnitřní (asociace s HLA - např. HLA B 27 – Bechtěrevova choroba, polymorfizmy genů pro cytokiny, mutace v genech regulujících apoptózu, polymorfizmy genů kódujících TCR a H řetězce imunoglobulinů, asociace s imunodeficity, faktory hormonální atd.) - vnitřní (asociace s HLA - např. HLA B 27 – Bechtěrevova choroba, polymorfizmy genů pro cytokiny, mutace v genech regulujících apoptózu, polymorfizmy genů kódujících TCR a H řetězce imunoglobulinů, asociace s imunodeficity, faktory hormonální atd.) - vnější (infekce, stres aktivací neuroendokrinní osy a hormonální dysbalancí, léky, chemikálie a UV záření modifikací autoantigenů atd.) - vnější (infekce, stres aktivací neuroendokrinní osy a hormonální dysbalancí, léky, chemikálie a UV záření modifikací autoantigenů atd.)

11 Mechanismy účasti infekce na indukci autoimunity - destrukce tkání vede k uvolnění autoantigenů, vůči kterým nebyla vytvořena centrální tolerance (sekvestrované antigeny) - tvorba autoprotilátek na základě podobnosti mikrobiálních antigenů s autoantigeny (molekulární mimikry) - vlivem zánětlivých cytokinů dochází k expresi kostimulačních molekul a k stimulaci anergických autoreaktivních T lymfocytů - vyvolání polyklonální aktivace velkého počtu T lymfocytů i B lymfocytů mikrobiálními superantigeny s tvorbou autoprotilátek

12 Fáze vzniku autoimunitního onemocnění Proces vývoje autoimunitního onemocnění zahrnuje několik fází:  Fáze vnímavosti  Fáze iniciace  Fáze propagace  Fáze regulace  Fáze rezoluce nebo progrese  Fáze ireverzibilního poškození

13 Fáze vnímavosti  V této fázi je jedinec geneticky predisponován ke vzniku autoimunitního onemocnění.  Je již porušen stav tolerance, nebo snížen normální práh vzniku imunitní reakce.  Tento stav lze bohužel diagnosticky velmi těžko odhalit, dá se však zčásti předpokládat např. na základě rodinné anamnézy. Z laboratorních parametrů lze například vyšetřit určité haplotypy HLA, které jsou asociovány s vnímavostí k autoimunitním chorobám  DM I.typu – rizikový haplotyp HLA DQA1-DQB1 *0501-*0201/*0301-*0302  Bechtěrevova nemoc – HLA B27.

14 Fáze iniciace  Obvykle bez klinických příznaků, ale jsou již známky autoimunitní reakce, např. různé autoprotilátky v séru. Spouštěcím faktorem této fáze je celá řada faktorů zejména vnějších.  Autoimunitní laboratorní syndrom - autoprotilátky lze odhalit buď v rámci náhodného laboratorního vyšetření při zcela nespecifických klinických obtížích, nebo v rámci preventivního vyšetřování, např. v rodinách s genetickou zátěží autoimunitních chorob (např. autoprotilátky proti ostrůvkům pankreatu u příbuzných diabetiků I. typu, antikardiolipinové Ab – SLE, PBC- autoprotilátky proti mitochondriálním antigenům již desítky let před vznikem onemocnění)  V této fázi nejsou obvykle ještě přítomné známky zánětlivého poškození cílových tkání. Ty nastávají až v další fázi propagace.

15 Fáze propagace  V této fázi již probíhá specificky zaměřená autoimunitní reakce provázená zánětem a objektivně prokazatelným poškozením cílových buněk, tkání nebo orgánů, s příslušnými klinickými známkami.  Objevují se autoprotilátky specifické pro určitý typ autoimunitního onemocnění (např. anti-Sm autoprotilátky, anti-dsDNA u pacientů se SLE).

16 Fáze regulace  V předchozí fázi propagace jsou zároveň aktivovány regulační mechanismy, které mohou ještě buď spontánně nebo s pomocí protizánětlivé či imunosupresivní léčby rozvoj onemocnění zastavit.  Cílem léčebných zásahů je tuto fázi udržovat tak, aby nedocházelo k progresi onemocnění a k ireverzibilnímu poškození orgánů (spontánní remise/léčebně indukovaná remise).

17 Fáze rezoluce nebo progrese  Předchozí fáze regulace se může vyvíjet různými směry: - spontánní remise a zastavení (trvalé nebo alespoň - spontánní remise a zastavení (trvalé nebo alespoň přechodné) autoimunitního procesu přechodné) autoimunitního procesu - progrese onemocnění při selhání regulačních mechanismů. - progrese onemocnění při selhání regulačních mechanismů. Dochází obvykle k rozvoji autoimunitní reakce proti Dochází obvykle k rozvoji autoimunitní reakce proti více autoantigenům (“Determinant spreading”), laboratorně více autoantigenům (“Determinant spreading”), laboratorně nacházíme celou řadu autoprotilátek. Může docházet např. k nacházíme celou řadu autoprotilátek. Může docházet např. k vzniku autoimunitních polyglandulárních syndromů nebo vzniku autoimunitních polyglandulárních syndromů nebo manifestaci dalších autoimunitních projevů– např. u pacientů manifestaci dalších autoimunitních projevů– např. u pacientů se SLE vznik autoimunitní hemolytické anémie, autoimunitní se SLE vznik autoimunitní hemolytické anémie, autoimunitní trombocytopenie atd.). trombocytopenie atd.).  Výrazná zánětlivá reakce v cílových orgánech.  Cílem léčebných zásahů je zastavit fázi progrese a vrátit ji do fáze regulace/remise.

18 Fáze ireverzibilního poškození  Poslední fáze autoimunitní reakce  V důsledku zánětlivého poškození dojde k trvalému poškození cílových orgánů (např. zničení Lanhgerhansových ostrůvků u diabetiků I. typu, žláz s vnitřní sekrecí u autoimunitních glandulárních syndromů, ledvinných glomerulů u pacientů s poškozením ledvin, ankylozám kloubů u revmatoidní artritidy atd.). Selhání životně důležitých funkcí může vést i ke smrti pacienta.  Autoimunitní reakce v této fázi obvykle vyhasíná a dochází k vymizení autoprotilátek/autoreaktivních T ly. Zánětem poškozené funkční tkáně jsou nahrazeny nefunkčním vazivem.  Některé choroby – např. diabetes I. typu – jsou diagnostikovány až v této fázi: všechny předchozí fáze proběhnou asymptomaticky.  Léčebné zásahy v této fázi spočívají v symptomatické terapii nahrazující zničené tkáně (substituce příslušnými hormony, kloubní náhrady, transplantace orgánů apod.).

19 Mozaika a kaleidoskop autoimunity Mozaika autoimunity redundance mechanismů udržujících toleranci redundance mechanismů udržujících toleranci selhání jednoho nevede obvykle k selhání jednoho nevede obvykle k onemocnění - kombinace faktorů vnitřních onemocnění - kombinace faktorů vnitřních a vnějších a vnějších Kaleidoskop autoimunity manifestace různých AI chorob u jednoho pacienta manifestace různých AI chorob u jednoho pacienta během vývoje jeho nemocnění (orgánově specif. i systémové) během vývoje jeho nemocnění (orgánově specif. i systémové) Incidence AI onemocnění v populaci: 5-7%

20 Autoimunitní choroby Systémové Systémové Orgánově specifické Orgánově lokalizované

21 AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ  Systémová - orgánově nespecifické autoprotilátky - orgánově nespecifické autoprotilátky - postiženo více orgánů a tkání - postiženo více orgánů a tkání - převážně imunokoplexový typ poškození tkání - převážně imunokoplexový typ poškození tkání  Orgánově specifická - orgánově specifické autoprotilátky nebo autoreaktivní T ly - orgánově specifické autoprotilátky nebo autoreaktivní T ly - postižení převážně jednoho orgánu - postižení převážně jednoho orgánu - humorální i buněčné mechanismy - humorální i buněčné mechanismy  Orgánově lokalizovaná - orgánově nespecifické autoprotilátky - orgánově nespecifické autoprotilátky - postižení převážně jednoho orgánu, navíc výskyt řady - postižení převážně jednoho orgánu, navíc výskyt řady systémových příznaků systémových příznaků

22 SYSTÉMOVÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ  Systémový lupus erythematodes  Revmatoidní artritida  Sjögrenův syndrom  Dermatopolymyozitida  Systémová sklerodermie  Smíšená choroba pojiva  Antifosfolipidový syndrom  Vaskulitidy  Sarkoidóza

23 Systémové autoimunity Základy imunologie-Hořejší, Bartůňková

24 Systémové autoimunity

25 SYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTHEMATODES  multiorgánové systémové onemocnění  postihuje převážně ženy v reprodukčním období  prevalence 1:4000  autoprotilátky reagují se složkami jaderného aparátu buněk, narušují buněčné funkce, imunokomplexy obsahující dsDNA se ukládají v tkáních  laboratorní nálezy: vysoká FW, nízké CRP, cytopenie (trombocytopenie, leukopenie, hemolytická anémie), snížení C4, C3, hypergamaglobulinémie

26 AUTOPROTILÁTKY  Autoprotiátky: ANA, dsDNA, ENA (SS-A, SS- B, Sm), proti nukleozomům, fosfolipidům

27 KLINICKÉ PROJEVY SLE  artritida, myozitida, serozitidy (pleuritida, perikarditida, peritonitida)  kožní postižení  postižení lymfatických uzlin a sleziny  hematologické postižení (anémie, leukopenie, lymfopenie, trombocytopenie)  plicní postižení, srdečně-cévní postižení (myokarditida, endokarditida)

28 KLINICKÉ PROJEVY SLE  gastrointestinální postižení (vaskulitida, pancreatitida, hepatitida)  lupusová nefritida  postižení CNS (CMP, hypertenzní encefalopatie, organický mozkový psychosyndrom)

29

30 REVMATOIDNÍ ARTRITIDA  zánětlivé onemocnění charakterizované přítomností chronické synovitidy vedoucí ke vzniku kloubních erozí, s progresí RA dochází k destrukci chrupavky a vzniku deformit  příznaky: bolesti a ranní ztuhlost kloubů, otoky, deformace  mimokloubní postižení – revmatoidní uzly, vaskulitis, perikarditis, uveitis, plicní fibróza, Sjögrenův syndrom, myozitida

31 DIAGNOSTIKA RA  laboratorní nález: zvýšení CRP i FW, hypergamaglobulinémie  autoprotilátky proti Fc fragmentu imunoglobulinů = revmatoidní faktor (RF), a-CCP, ANA = revmatoidní faktor (RF), a-CCP, ANA  RTG (snímek rukou, zápěstí, nohou): periartikulární poróza nohou): periartikulární poróza marginální eroze marginální eroze

32 SJÖGRENŮV SYNDROM  chronické zánětlivé onemocnění charakteristické postižením exokrinních žláz (slinných, slzných, gastrointestinálního, urogenitálního systému a kůže)  2 formy- primární sekundární (asociovaná s jinými autoimunitními sekundární (asociovaná s jinými autoimunitními chorobami SLE, RA..) chorobami SLE, RA..)  projevy: xerostomie, xeroftalmie, atrofická glositida, zvýšená kazivost zubů, poruchy motility ezofagu, atrofická gastritida

33 SJÖGRENŮV SYNDROM  systémová manifestace SS: neerozivní polyartritida, pancreatitida, intersticiální plicní postižení, renální tubulární acidosa, Raynaudův fenomén, recid. kolpitidy  jedno z nejčastějších AI onemocnění  spojen se zvýšeným rizikem non-hodgkinských lymfomů

34 AUTOPROTILÁTKY  autoprotilátky proti ENA = extrahovatelným nukleárním antigenům (SS-A, SS-B),ANA- zrnitý typ, RF

35 Vaskulitidy  široká skupina chorob charakterizovaná nekrotizujícím zánětem cév, který vede k trombózám či tvorbě aneuryzmat  poškození způsobené ukládáním abnormálních imunokomplexů v cévní stěně  patofyziologický podíl autoprotilátek ANCA na aktivaci neutrofilních granulocytů  histologicky nález proliferace intimální vrstvy, známky trombózy a fibrinoidní nekrózy, v lézích neutrofilní a eozinofilní granulocyty, lymfocyty a plazmatické buňky  hlavní klinickou manifestací jsou známky ischémie

36 Vaskulitidy  p- ANCA (myeloperoxidáza) pozitivní (Polyarteritis nodosa, Churg- Strauss, Mikroskopická polyarteritis nodosa, Goodpastureův syndrom)  c- ANCA (proteináza 3) pozitivní (Wegenerova granulomatóza, (Wegenerova granulomatóza, Churg- Strauss syndrom) Churg- Strauss syndrom)

37 Klasifikace  Vaskulitidy cév velkého kalibru (Takayasuova arteritida, Velkobuněčná (temporální) arteritida)  Vaskulitidy cév středního kalibru (Polyarteritis nodosa, Wegenerova granulomatóza, Kawasakiho nemoc)  Vaskulitidy cév malého kalibru (Churg- Strauss sy., Mikroskopická polyarteritida, Henoch-Schönleinova purpura)  Příznaky: únava, slabost, horečka, artralgie, bolest břicha, hypertenze, renální insuficience, neurologické poruchy

38 Dermatopolymyozitida  systémová zánětlivá choroba postihující příčně pruhované svaly (polymyozitida) a kůži (dermatomyozitida)  myozitidy provází nález autoprotilátek proti t- RNA syntetázám (ENA- Jo-1)  infiltrace svalů T lymfocyty, makrofágy, plazmatickými buňkami, PMN a eozinofily, destrukce svalových vláken

39 Projevy  bolesti ve svalech, symetrická proximální svalová slabost  kožní změny (heliotropní exantém- otok a červenofialové zbarvení kůže horních víček, Gottronovy papuly- tmavě červené papulky na extenzorové straně drobných kloubů ruky  dysfagie, postižení dýchacích svalů  myokarditida, srdeční arytmie

40 Ruce mechanika Gottronovy známky Heliotropní exantem

41 Diagnostika  v séru elevace CK, LDH, AST, ALT, aldolázy, myoglobinu  abnormální elektromyogram ( nízké potenciály motorických jednotek)  biopsie svalů (zánětlivá infiltrace s nálezem lymfocytů, makrofágů, plazmatických buněk, PMN a eozinofilů+ degenerace a nekróza myofibril se současnými známkami regenerace)  často jako paraneoplastický projev

42 Autoprotilátky  ANA- u 55% pacientů s polymyozitidou / dermatomyozitidou se nacházejí protilátky proti jaderným antigenům  ENA- nejvíce specifické a nejlépe detekovatelné jsou Jo-1 (anti-histidyl-tRNA syntetáza)

43 Systémová skleróza  skleróza kůže a/nebo dalších orgánů  Difúzní sklerodermie (progresivní systémová skleróza) je nejhorší formou, postihuje kůži a vnitřní orgány (zjm.plíce a GIT)  Limitovaná forma je mnohem lehčí  Limitovaná forma je často součástí CREST syndromu (CREST: podkožní kalcifikace, Raynaudův syndrom, Ezofageální dysmotilita, Sklerodaktylie, Telangiektászie)

44 Immunologické nálezy  ANA, ENA: anti-Scl-70 (fluorescence jadérek), anti-centromery

45 Smíšená choroba pojiva (MCTD)  Kombinuje příznaky polymyozitidy, systémového lupus erythematodes, sklerodermie, dermatomyozitidy (překryvný (overlap) syndrom)  Projevy: bolestivost/otoky kloubů, neklid, Raynaudův fenomen, myositida, sklerodaktylie  Laboratorní nálezy: pozitivní zrnitá fluorescence jader (ANA) a anti-U1-RNP protilátky (ENA)

46 ORGÁNOVĚ LOKALIZOVANÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ  Ulcerózní kolitida  Crohnova choroba  Celiakie  Autoimunitní hepatitidy  Primární biliární cirhóza  Primární sklerotizující cholangoitida  Plicní fibróza

47 Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění

48

49

50 AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ GIT  Ulcerózní kolitida  chronické zánětlivé postižení sliznice a submukózy tlustého střeva a rekta  projevy: průjmy, tenezmy, příměs krve ve stolici, extraintestinální projevy (séronegativní artritida, uveitida)  autoprotilátky proti atyp.pANCA, a- tlusté střevo

51 AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ GIT  Crohnova choroba  chronické onemocnění - fokální, granulomatózní zánět v celém rozsahu střevní stěny (ulcerace, striktury,píštěle)  Klinické projevy: průjmy + extraintest. projevy: episkleritida,iridocyklitida, uveitida, kloubní postižení (ankylozující spondylitida, artritida)  autoprotilátky proti Saccharomyces cerevisiae (ASCA), atypická pANCA, a- pankreas (ASCA), atypická pANCA, a- pankreas

52 Primární biliární cirhóza  chronické zánětlivé onemocnění charakterizované obliterací malých intrahepatálních žlučovodů a periportálním zánětem, vedoucím k fibróze a následně cirhóze  infiltrace cytotoxickými T lymfocyty (CD8+) způsobuje poškození biliárních cest, nepostihuje jaterní parenchym

53 Primární biliární cirhóza  V 90% postiženy ženy středního věku  Projevy: ikterus, hepatosplenomegalie, svědění kůže, artralgie, únava, pigmentace kůže, xantomy, xantelazmata, osteomalacie  Laboratorní vyšetření: elevace ALP, GMT elevace ALP, GMT  Pomocná vyšetření: biopsie jater

54 Autoprotilátky  Nepřímá fluorescence antimitochondriálních protilátek AMA– krysí ledviny, ANA jaderné tečky –Hep2 buňky

55 Autoimunitní hepatitidy  autoimunitní chronický zánět jaterní tkáně  postihuje mladé dospělé, hlavně ženy  dochází k nekróze hepatocytů v periportální oblasti, progrese do cirhózy  klinické příznaky dlouho němé nebo nespecifické (únava), náhodný záchyt vyšších JT(ALT, AST), hypergamaglobulinemie

56 AUTOIMUNITNÍ HEPATITIDY  typ I - autoprotilátky proti ASMA, ANA, ANCA, SLA  typ II – autoprotilátky proti antigenům mikrozómů LKM-1 (mikrosomy jater a ledvin) a/nebo LC-1 (jaterní cytosol)  typ III - autoprotilátky proti rozpustným jaterním antigenům SLA

57 ORGÁNOVĚ SPECIFICKÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ  Autoimunitní endokrinopatie  Autoimunitní neurologická onemocnění  Autoimunitní cytopenie  Autoimunitní kožní onemocnění  Autoimunitní oční onemocnění

58 Orgánově specifická autoimunitní onemocnění

59

60

61

62 AUTOIMUNITNÍ ENDOKRINOPATIE  Hashimotova thyreoiditida  Graves-Basedowova choroba  Diabetes mellitus I. typu  Addisonova choroba  Autoimunitní polyglandulární syndrom  Atrofická gastritida s perniciózní anémií

63 AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU  Graves-Basedowova choroba – hyperfunkce (thyreotoxikóza)  autoprotilátky proti receptoru pro TSH se vážou na thyreocyty  TGI, TSI = autoprotilátky stimulující růst žlázy, TBII = autoprotilátky, které se kompletují navázáním na TSH (mají přímý patogenetický vliv), aIGF1= autoprotilátky proti receptoru pro růstový faktor (podporují růst žlázy), autoprotilátky stimulující tvorbu retrobulbární tkáně autoprotilátky stimulující tvorbu retrobulbární tkáně (exoftalmus) (exoftalmus)

64 AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU  Hashimotova thyreoiditida - hypofunkce - infiltrace štítné žlázy lymfocyty a plazmatickými bb. - infiltrace štítné žlázy lymfocyty a plazmatickými bb. - autoprotilátky proti thyreoideální peroxidáze (a-TPO) a/nebo proti thyreoglobulinu (a-TG) - autoprotilátky proti thyreoideální peroxidáze (a-TPO) a/nebo proti thyreoglobulinu (a-TG)  Klinické projevy: příznaky hypofunkce štítné žlázy, hypofunkce štítné žlázy, struma, relativně častá struma, relativně častá kopřivka kopřivka

65 Juvenilní diabetes mellitus  destrukce β-buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu  nedostatečná sekrece inzulinu  projevy- příznaky DM  imunologie: autoprotilátky proti GAD- dekarboxyláza kyseliny glutamové (primární Ag), autoprotilátky proti Langerhansovým ostrůvkům (marker onemocnění, nejsou patogenetické), proti inzulinu

66 Autoimunitní polyglandulární syndromy  postihuje geneticky predisponované jedince, převážně mladší ženy  kombinace různých autoimunitních endokrinologických onemocnění onemocnění  projevy, laboratorní a imunologické vyšetření: dle sdružených podjednotek

67 Klasifikace Typ I Candidiáza Addisonova choroba Hypoparathyreoidismus Autoimunitní postižení reprodukčního systému Alopecie, Malabsorpce Autoimunitní hepatitida Typ II Addisonova choroba Autoimunitní thyreoiditida (Graves-Basedow) IDDM Autoimunitní postižení reprodukčního systému,Vitiligo AI onemocnění lok. mimo endokrinní systém (myasthenia gravis) Typ III Autoimunitní thyroiditida IDDM nebo Perniciózní anémie nebo AI onemocnění lok. mimo endokrinní systém (myasthenia gravis)

68 AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ NERVOVÉHO SYSTÉMU  Akutní zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (syndrom Guillain-Barré)  Myasthenia gravis  Roztroušená skleróza

69 Akutní zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (syndrom Guillain- Barré)  zánětlivá demyelinizační periferní neuropatie  začátek často 1-3 týdny po infekci (Campylobacter jej.) (Campylobacter jej.)  příznaky: rychle progredující slabost a parestézie DK, HK s postupem na oční a dýchací svaly, vedoucí k respiračnímu selhání  imunologické vyšetření: autoprotilátky proti membráně gangliosidů (zkříženě reagují s lipopolysacharidy Campylobacter jejuni)

70 Myasthenia gravis  onemocnění charakterizované přítomností autoprotilátek proti Ach receptorům  Ab po vazbě na postsynaptickou membránu neuromuskulárního spojení blokují převod vzruchu přes nervosvalovou ploténku  IK působí sek. poškození nervosvalové ploténky  projevy: postupně progredující svalová slabost  postižením okulokutánních svalů (ptóza víček, diplopie), postižení svalů tváře a faryngu (dysartrie, dysfagie), kosterního svalstva (potíže při chůzi do schodů, postižení dýchacích svalů)  Pomocná vyšetření: EMG

71 Roztroušená skleróza  chron. demyelinizační onemocnění způsobené abnormální reaktivitou T lymfocytů proti myelinovému basickému proteinu  postižení bílé hmoty v různých oblastech CNS  projevy: parestézie, poruchy hybnosti, slabost, diplopie, ataxie, poruchy funkce močového měchýře  autoprotilátky proti MOG (myelin-oligodendrocytární glykoprotein)  likvor- zvýšená syntéza imunoglobulinů intrathékálně- oligoklonální IgG v likvoru, rozdíl v poměru CD4+ lymfocytů v mozkomíšním moku a periferní krvi  pomocná vyšetření - evokované potenciály MRI- demyelinizace MRI- demyelinizace

72 AUTOIMUNITNÍ CYTOPENIE  Hemolytická anémie - autoprotilátky proti membránovým erytrocytárním antigenům membránovým erytrocytárním antigenům  Trombocytopenie - autoprotilátky proti trombocytárním antigenům (GPIIb/IIIa) trombocytárním antigenům (GPIIb/IIIa)  Neutropenie – autoprotilátky proti membránovým antigenům neutrofilů antigenům neutrofilů

73 Diagnóza autoimunitního onemocnění  NO: klinické příznaky, RA, OA (spouštěcí faktory)  Laboratorní vyšetření - imunologické (diagnóza autoimunity, určení podtypu autoimunity)  Laboratorní vyšetření biochemické, hematologické a zobrazovací metody - posouzení aktivity choroby, funkční a morfologické poškození orgánů (aktuálnost terapie) Včasná diagnóza může být prevencí ireverzibilního poškození

74 Léčba autoimunit Systémové autoimunity - nespecifická imunosuprese Orgánově specifické autoimunity- - nespecifická imunosuprese - u endokrinopatií - substituční léčba produktu žlázy zničené autoimunitním procesem (inzulín, T hormony) zničené autoimunitním procesem (inzulín, T hormony) Idea- obnova autotolerance - orální indukce tolerance vůči známému autoantigenu (kolagen II, uveální antigen, bazický myelinový protein- (kolagen II, uveální antigen, bazický myelinový protein- Copaxone) Copaxone) - manipulace Th1/Th2/Th3 (anti/cytokinová terapie, modulace antigenem) antigenem) - korekce definovaných imunodeficitů - minimalizace známých spouštěcích faktorů

75 LÁTKY S IMUNOSUPRESIVNÍM PŮSOBENÍM  GLUKOKORTIKOIDY  LÁTKY BLOKUJÍCÍ PROLIFERACI LYMFOCYTŮ  LÁTKY BLOKUJÍCÍ AKTIVACI LYMFOCYTŮ  MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY  SOLUBILNÍ FORMY RECEPTORŮ PRO CYTOKINY (IL-1 Ra) (IL-1 Ra)

76 GLUKOKORTIKOIDY  Lipofilní látky- prostupují přes cytoplazmatickou membránu → v cytoplazmě se vážou na specifické receptory → konformační změna receptoru → přestup do jádra a vazba na DNA  zásah do transkripce genů kódujících různé proteiny  redukce transkripce genů pro prozánětlivé cytokiny  omezení účasti buněk imunitního systému v místech zánětu (ovlivnění endotelií, snížení chemotaxe)  ovlivnění počtu a funkce buněk imunitního systému  pulsní podání i.v., prolongovaná léčba p.o.

77 Nežádoucí účinky kortikosteroidů vliv na psychiku atrofie kůže katarakta akné hirsutismus proximální myopatie Cushingoidní habitus hypertenze žaludeční vředy diabetes mellitus suprese nadledvinek aseptická nekróza osteoporóza zhoršení růstové dynamiky u dětí horší hojení ran zvýšená náchylnost k infekcím

78 LÁTKY BLOKUJÍCÍ PROLIFERACI LYMFOCYTŮ  Azathioprin (Imuran)- zásah do biosyntézy purinových bází- deplece buněčných zásob purinů → útlum syntézy RNA a DNA působí cytotoxicky na dělící se T a B lymfocyty po stimulaci antigenem působí cytotoxicky na dělící se T a B lymfocyty po stimulaci antigenem RA, SLE, RS, transplantace RA, SLE, RS, transplantace toxicita na kostní dřeň (granulocytopenie, trombocytopenie) toxicita na kostní dřeň (granulocytopenie, trombocytopenie)  Mykofenolát mofetil (CellCept)→ blok syntézy guanosinu → inhibice proliferace T a B lymfocytů, interference s adhezivními interakcemi mezi leukocyty a endotelovými buňkami transplantace solidních orgánů transplantace solidních orgánů

79 LÁTKY BLOKUJÍCÍ PROLIFERACI LYMFOCYTŮ  Cyklofosfamid → alkylační látka, alkylace a cross-links makromolekuL DNA, RNA → snížení počtu a funkce T a B lymfocytů, snížení tvorby protilátek (lymfopenie)  RA, SLE, RS, vaskulitidy, transplantace dlouhodobé podávání spojeno s Ca močového dlouhodobé podávání spojeno s Ca močového měchýře měchýře  Metotrexát - antagonista kys.listové, blok syntézy DNA → snížení tvorby protilátek, útlum působení IL-1, snížení tvorby IL-5, indukce IL-10 a 4 = přesun Th1 aktivity k Th2 IL-5, indukce IL-10 a 4 = přesun Th1 aktivity k Th2  RA, vaskulitida, systémové onemocnění pojiva

80 LÁTKY BLOKUJÍCÍ AKTIVACI LYMFOCYTŮ  Vazba na imunofiliny blokuje signální cestu využívající kalcineurin (fosfatáza) → brání transkripci a produkci IL-2, který je hlavním cytokinem způsobujícím proliferaci T-lymfocytů, které spouštějí rejekční mechanizmy.  Alogenní transplantace orgánů, autoimunity  Nežádoucí účinky: nefrotoxicita, neurotoxicita, hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus  Cyklosporin A a tacrolimus - blok buněčné aktivace na přechodu z fáze G 0 do G 1

81 MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY  Reagují se solubilními makromolekulami nebo membránovými proteiny  Reakce vede k neutralizaci jejich biologického účinku – blok signální cesty, indukce apoptózy  Myší původ – čistě myší se již nepoužívají, čistě myší se již nepoužívají, tendence k nahrazení lidskými tendence k nahrazení lidskými imunoglobuliny (chimerické, imunoglobuliny (chimerické, humanizované-myší protein humanizované-myší protein jen v oblasti přímo reagující jen v oblasti přímo reagující s antigenem, humánní) s antigenem, humánní)

82 MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY  Využití: nádorová imunologie (lymfom z B řady anti-CD20), autoimunitní choroby (anti-TNFα), nádorová imunologie (lymfom z B řady anti-CD20), autoimunitní choroby (anti-TNFα), transplantační imunologie (anti-CD3) transplantační imunologie (anti-CD3)  Nežádoucí účinky- akutní cytokinová reakce po infusi- (teplota, třesavka, nevolnost způsobená uvolněním IL 6 a TNF)

83 Příklady: Anti T terapie monoklonální protilátky proti CD 3, CD 4, CD 52, CD 25 (basiliximab) orgánové transplantace- rejekce, GVH Anti B terapie monoklonální protilátky proti CD 20 (Rituximab) lymfomy, autoimunity Anticytokinová terapie monoklonální protilátky proti TNF - alfa  infliximab (Remicade) - chimérická  adalizumab (Humira) - humanizovaná  Etanercet (Enbrel) – humanizovaná, inhibitor receptoru nežádoucí účinky:  indukce autoprotilátek anti-dsDNA, zvýš. incidence tbc indikace: RA, Crohn, Bechtěrev Anti-adhezivní molekuly monoklonální protilátky proti α4-integrinu - natalizumab (Tysabri) - léčba RS

84 Děkuji za pozornost !


Stáhnout ppt "AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Martina Vachová ÚIA LF a FN Plzeň."

Podobné prezentace


Reklamy Google