Farmakologie lékové (drogové) závislosti Doc. PharmDr. Martin Štěrba, Ph.D. Mgr. Zuzana Pokorná 2015 Ústav farmakologie Lékařská fakulta v Hradci Králové.

Prezentace na téma: "Farmakologie lékové (drogové) závislosti Doc. PharmDr. Martin Štěrba, Ph.D. Mgr. Zuzana Pokorná 2015 Ústav farmakologie Lékařská fakulta v Hradci Králové."— Transkript prezentace:

1 Farmakologie lékové (drogové) závislosti Doc. PharmDr. Martin Štěrba, Ph.D. Mgr. Zuzana Pokorná 2015 Ústav farmakologie Lékařská fakulta v Hradci Králové

2 Definice LÉKOVÁ (drogová) ZÁVISLOST (drug dependence) „stav psychický nebo fyzický vyplývající z působení léčiva nebo psychotropně působící látky na organismus, charakterizovaný změnami chování a dalšími reakcemi, mezi něž patří zejména chorobné lpění na kontinuálním nebo opakovaném podávání psychotropně působící látky“ „stav psychický nebo fyzický vyplývající z působení léčiva nebo psychotropně působící látky na organismus, charakterizovaný změnami chování a dalšími reakcemi, mezi něž patří zejména chorobné lpění na kontinuálním nebo opakovaném podávání psychotropně působící látky“ Užívání drogy je kompulsivní a získává přednost před dalšími potřebami Užívání drogy je kompulsivní a získává přednost před dalšími potřebami nejednotná terminologie: látková závislost, adikce, toxikomanie, narkomanie, abusus léčiv (širší význam), droga nejednotná terminologie: látková závislost, adikce, toxikomanie, narkomanie, abusus léčiv (širší význam), droga výsledkem adaptace (habituace) organismu na opakované podávání látky výsledkem adaptace (habituace) organismu na opakované podávání látky Psychická závislost (adikce) Neuropsychologická adaptace na opakované navození libých pocitů drogou Neuropsychologická adaptace na opakované navození libých pocitů drogou → změna chování spojená s nutkavou touhou (bažení, „craving“) po dalším podání látky → změna chování spojená s nutkavou touhou (bažení, „craving“) po dalším podání látky Motivační faktor - pozitivní posilování („positive reinforcement“), „self- administration test“ Motivační faktor - pozitivní posilování („positive reinforcement“), „self- administration test“

3 Definice Fyzická (somatická) závislost změněný fyziologický stav (hlubší biologická adaptace tkání i mimo CNS) změněný fyziologický stav (hlubší biologická adaptace tkání i mimo CNS) potřeba opakovat podání léčiva, aby se nedostavil tzv. abstinenční syndrom potřeba opakovat podání léčiva, aby se nedostavil tzv. abstinenční syndrom Motivační faktor = negativní posilování („negative reinforcement“) Motivační faktor = negativní posilování („negative reinforcement“) Abstinenční („odvykací“) syndrom Syndrom z odnětí návykové látky je vyvolán náhlým nedostatkem psychotropní látky (po předchozím opakovaném podávání) je vyvolán náhlým nedostatkem psychotropní látky (po předchozím opakovaném podávání) symptomy jsou většinou opakem farmakodynamických účinků zneužívané látky symptomy jsou většinou opakem farmakodynamických účinků zneužívané látky

4 Dva základní faktory přispívající k adiktivnímu chování Reinforcement pozitivní: odměna (např. euforie) přímo zvyšuje pravděpodobnost odpovědi (pokračování v užívání) negativní: podnětem je ulehčení od bolestivých nebo nepříjemných stavů negativní: podnětem je ulehčení od bolestivých nebo nepříjemných stavů Neuroadaptace – procesy nastávající po opakované expozici látce, které zesilují (senzitizace) nebo zeslabují (counteradaptation) původní účinky látky senzitizace: zvýšená odpověď na účinky drogy po jejím opakovaném podávání tolerance: redukce účinků drogy po jejím tolerance: redukce účinků drogy po jejím opakovaném podávání

5 Tolerance (návyk) Fenomén, kdy po opakovaném podání léčiva (zneužívané látky) dochází k postupnému snižování farmakodynamického účinku Ve svém důsledků vede k postupnému zvyšování dávky Tolerance na efekt bývá většinou u zneužívaných látek provázena též tolerancí na toxicitu Princip vzniku tolerance: farmakokinetický (autoindukce biotransformačních enzymů, např. barbituráty) farmakokinetický (autoindukce biotransformačních enzymů, např. barbituráty) farmakodynamický (tkáňový typ) farmakodynamický (tkáňový typ) změny v receptorové denzitě (downregulace, většina zneužívaných látek má charakter agonistů) změny v citlivosti receptorů (desenzitizace, adaptace na úrovni postreceptorových dějů) Tolerance velmi často provází a komplikuje závislost

6 Funkční systémy mozku Arousal s. Reward s. Cognition Všechny hrají roli v adiktivním chování

7 Paradigma odměny („reward“) „Brain Stimulation Reward Paradigma“ (BSR) - paradigma odměny související se stimulací mozku - paradigma odměny související se stimulací mozku V podstatě všechny závislosti navozující látky aktivují tzv. „REWARD PATHWAY“ - mesolimbická dopaminergní dráhu, „REWARD PATHWAY“ - mesolimbická dopaminergní dráhu, - vede z ventrální tegmentální oblasti (VTA) do nucleus accumbens a - vede z ventrální tegmentální oblasti (VTA) do nucleus accumbens a limbické oblasti (hippocampus, amygdala) + projekce do prefront. kortexu limbické oblasti (hippocampus, amygdala) + projekce do prefront. kortexu - prokázáno v experimentech Fyziologický význam této dráhy Motivační význam, význam pro učení Motivační význam, význam pro učení Spojen s uspokojením důležitých funkcí - k přežití jedince a druhu Spojen s uspokojením důležitých funkcí - k přežití jedince a druhu Spojen s příjmem potravy, sexuálním chováním, úspěchem práce Spojen s příjmem potravy, sexuálním chováním, úspěchem práce Není vůlí přímo aktivovatelná (je „za něco“) a je nižší intenzity (přísná regulace!) Není vůlí přímo aktivovatelná (je „za něco“) a je nižší intenzity (přísná regulace!) Pocit odměny („reward“) lze získat i elektrickou stimulací neuronů této oblasti (Olds & Milner, Penfield) Značný význam pro opětovné vyhledávání látky navozující odměnu a rozvoj závislosti

8

9 Účinek známých drog v experimentálních modelech drogové závislosti Test „auto-aplikace“ („self-administration“) Test „podmíněné preference místa“ („conditioned place preference“) Test „schopnosti rozpoznání drogy“ („discriminative-cue effect“) Averzní účinek drogy

10 Typické charakteristiky závislosti Bažení po další aplikaci látky Porucha kontroly nad užíváním látky Rozvoj tolerance na psychotropní a další účinky Neschopnost prožívat libost a potěšení (reward) z normálních příčin (není dostatečná motivace k nim) Pokračování v užívání drogy i přes plné vědomí všech negativních důsledků (droga = nejvyšší motivace a priorita) Změna významu pozitivního a negativního posilování v průběhu rozvoje těžké závislosti

11 Farmakoterapie drogové/lékové závislosti Velmi obtížná Detoxikace pozvolné odstranění látky z organismu (pokud možno s omezeným abst. syndromu) pozvolné odstranění látky z organismu (pokud možno s omezeným abst. syndromu)Substituce Náhrada za bezpečnější látku, která zabrání abst. syndromu (biologický poločas, způsob podání..) Náhrada za bezpečnější látku, která zabrání abst. syndromu (biologický poločas, způsob podání..) Postupné snižování dávek Postupné snižování dávek Prevence relapsů Anticravingové látky (redukují bažení po droze) Anticravingové látky (redukují bažení po droze) Látky které snižují/ruší pozitivní účinek drogy Látky které snižují/ruší pozitivní účinek drogy Látky, které činí užití drogy velmi nepříjemné až neakceptovatelné Látky, které činí užití drogy velmi nepříjemné až neakceptovatelné

12 Rozdělení zneužívaných látek vyvolávajících drogovou (lékovou) závislost Nikotin (tabák) Ethanol Kanabinoidy (Cannabis) Psychotomimetika (halucinogeny) Psychostimulancia Opioidy Ostatní látky tlumící CNS (sedativa/hypnotika) Rozpouštědla a těkavé látky

13 Nikotin a tabák Do Evropy byly rostliny tabáku (Nicotiana tabacum) dovezeny v 16. století (pojmenování podle Jeana Nicota – francouzského ambasadora v Portugalsku, který prezentoval semena rostliny francouzskému králi) 18 % světové populace jsou kuřáci (pokles ve vyspělých vs. vzestup v rozvojových zemích) Aktivní látky v cigaretovém kouři: nikotin,dehet, CO Průměrná cigareta: 0,8-1,5 mg nikotinu  plasmatické koncentrace 100-200 nmol/l 0,8-1,5 mg nikotinu  plasmatické koncentrace 100-200 nmol/l

14 MECHANISMUS ÚČINKU NIKOTINU Agonista na nikotinových (cholinergních) receptorech, ligandem-řízený iontový kanál, významně zastoupen v mozkové kůře a hippocampu - role v kognitivních funkcích Molekulární mechanismus: neuronální excitace a usnadnění uvolnění neurotransmiterů z nervových zakončení Molekulární mechanismus: neuronální excitace a usnadnění uvolnění neurotransmiterů z nervových zakončeníÚČINKY Centrální: směs inhibičních a excitačních účinků. zvýšená bdělost a schopnost soustředit se, potlačení nervozity a úzkosti, snížená chuť k jídlu (  nižší průměrná hmotnost kuřáků  4 kg) Periferní: tachykardie, ↑TK krve, ↑srdeční výdej, pocení, třes, ↑GIT motilita, ↑ sekrece (slinné a bronchiální žlázy) - nauzea a zvracení po prvním kouření (podráždění sensorických chemoreceptorů v žaludku?)

15 Absorpce velmi rychlá v plicích (kouření cigaret) nebo pomalejší z úst a nosohltanu (doutníky, dýmka) velmi rychlá v plicích (kouření cigaret) nebo pomalejší z úst a nosohltanu (doutníky, dýmka) cca 10 % nikotinu v cigaretě je při kouření absorbováno Rychlý pokles plasmatických koncentrací distribuce do tkání (velmi rychle v CNS); distribuce do tkání (velmi rychle v CNS); později pomalejší pokles = metabolismus nikotinu v játrech  kotinin (neaktivní) později pomalejší pokles = metabolismus nikotinu v játrech  kotinin (neaktivní) Při kouření - každý „tah“ z cigarety způsobí jistý CNS efekt U kuřáků dochází k indukci jaterních a slizničních (GIT) enzymů CYP450  snížený účinek některých současně podávaných léčiv (např. theofylin) Farmakokinetický aspekt

16 Tolerance a závislost Tolerance - rychlá na periferní účinky (stimulace ganglií, desenzitizace), méně významné u CNS účinků Riziko závislosti - výhradně zapříčiněno nikotinem Silná psychická závislost, u těžkých kuřáků se rozvíjí i fyzická závislost, pozitivní „self-administration“ test u experimentálních zvířat Abstinenční syndrom: nutkaní (bažení) po kouření (přetrvává týdny) – velmi silné!!! význam z hlediska nízké úspěšnosti odvykání kouření význam z hlediska nízké úspěšnosti odvykání kouření symptomy: podrážděnost, neschopnost se soustředit, netrpělivost, úzkost, zhoršená psychomotorická výkonnost, agresivita, poruchy spánku, bolest hlavy, zvýšená chuť k jídlu (sladké) symptomy: podrážděnost, neschopnost se soustředit, netrpělivost, úzkost, zhoršená psychomotorická výkonnost, agresivita, poruchy spánku, bolest hlavy, zvýšená chuť k jídlu (sladké)

17 Škodlivé účinky kouření Kouření – nejvýznamnější ovlivnitelná příčina smrti zodpovědná za cca 10 % úmrtí mezi dospělými na celém světě (výhledový odhad do r. 2030 je nárůst na 17 %) zodpovědná za cca 10 % úmrtí mezi dospělými na celém světě (výhledový odhad do r. 2030 je nárůst na 17 %) Nádorové onemocnění – karcinom plic, (HCD, esofagu…) 20 cigaret/den = 10x vyšší pravděpodobnost 20 cigaret/den = 10x vyšší pravděpodobnost 90 % karcinomů plic má souvislost s kouřením; 90 % karcinomů plic má souvislost s kouřením; zodpovědný je především dehet (směs látek včetně např. polycyklických aromátů) zodpovědný je především dehet (směs látek včetně např. polycyklických aromátů) “lehké (light) cigarety“ – problém neřeší “lehké (light) cigarety“ – problém neřeší Kardiovaskulární onemocnění velmi závažný rizikový faktor, zodpovědný je nikotin a CO, event. další látky velmi závažný rizikový faktor, zodpovědný je nikotin a CO, event. další látky Chronická bronchitida stále významnější vzhledem ke zlepšení životního prostředí ve vyspělých zemích stále významnější vzhledem ke zlepšení životního prostředí ve vyspělých zemích Negativní vliv na plod pokles porodní hmotnosti, zvýšená perinatální mortalita, retardace mentálního a fyzického vývoje pokles porodní hmotnosti, zvýšená perinatální mortalita, retardace mentálního a fyzického vývoje Akutní intoxikace spolknutí dětmi, jako „kanadský žertík“ (1-2 cigarety)  salivace, vomitus, arytmie a/nebo křeče, koma (riziko smrti je většinou redukováno časným a intenzivním zvracením) spolknutí dětmi, jako „kanadský žertík“ (1-2 cigarety)  salivace, vomitus, arytmie a/nebo křeče, koma (riziko smrti je většinou redukováno časným a intenzivním zvracením)

18 Kouření ovlivňuje koncentrace léčiv polycyklické aromatické uhlovodíky působí metabolickou indukci u kuřáků je obvykle nutné vyšší dávkování některých léčiv přerušení kouření vyžaduje dávky redukovat CYP 1A2 Kuřáci mají 1,5 x zvýšenou aktivitu ve srovnání s nekuřáky Po přerušení kouření se aktivita enzymu za týden snižuje až 7,3x

19 Úprava dávkování po přerušení kouření Snížit dávkování asi o 1/3 je klinicky významné clozapinolanzapinteofylinwarfarin

20 Léčba závislosti na nikotinu Většina kuřáků by chtěla přestat, ale silná závislost způsobuje, že jen zlomku se to podaří Kombinace psychologické and farmakologické léčby dosahuje nejlepších výsledků tj. 25% úspěšnost (po 1 roku) Substituční terapie nikotin v transdermálních náplastech (řízené uvolňování), nebo žvýkačky (bukální, lingvální podání), nosní spreje několikrát denně (krátký účinek). nikotin v transdermálních náplastech (řízené uvolňování), nebo žvýkačky (bukální, lingvální podání), nosní spreje několikrát denně (krátký účinek). Bez odborné pomoci však konečný výsledek nebyl lepší než u placebo skupiny Bez odborné pomoci však konečný výsledek nebyl lepší než u placebo skupiny Terapie parciálním agonistou vareniklin – mírný agonista, ale při užití nikotinu se uplatní jako antagonista vareniklin – mírný agonista, ale při užití nikotinu se uplatní jako antagonista Další léčiva bupropion (NDRI, i u nedepresivních pacientů!) bupropion (NDRI, i u nedepresivních pacientů!) mechanismus: ↑ dopaminergní neurotransmise v nucleus acumbens? (klonidin) (klonidin)

21 Ethanol Nejčastější návyková látka, která může vyvolat silnou fyzickou závislost (je pro dospělé legální!) Obsah alkoholu v nápojích je různý 3,5% (slabé pivo), 40-50% („tvrdý alkohol“) Závislost na alkoholu (alkoholismus) - 4-5 % evropské populace!!!

22 Farmakokinetika ethanolu Rychlá absorpce po p.o. podání (měřitelné koncentrace po 5 min), rychle i přímo ze žaludku Distribution – široká, do celkové tělesné tekutiny Metabolismus  více než 90 % ethanolu je metabolizováno  méně než 5-10 % je vyloučeno ve vydechovaném vzduchu a v moči (tato frakce není významná z hlediska FK; význam pro predikci plasmatických koncentrací)  saturační charakter metabolismu  lineární pokles plasmatických koncentrací (kinetika 0. řádu!!!)  význam „first pass“ efektu (alkohol nalačno  nečekaně ↑účinek)  hlavní metabolická cesta – enzymatická oxidace ve 2 krocích: a) cytoplasmická alkoholdehydrogenasa (→acetaldehyd) – játra, žaludek, mozek b) aldehyd dehydrogenasa (→ acetát) b) aldehyd dehydrogenasa (→ acetát)  inhibice tohoto enzymu → „disulfiramový efekt“ (nejen disulfiram ale také některá léčiva chlorpropamid, nitrofurantoin atd.)  symptomy: nauzea, zvracení, „flushing“, tachykardie, hyperventilace, panika další metabolická cesta - mikrosomální ethanol oxidující systém (MEOS) - ethanol → acetaldehyd, inducibilní u alkoholiků. další metabolická cesta - mikrosomální ethanol oxidující systém (MEOS) - ethanol → acetaldehyd, inducibilní u alkoholiků.

23 Limitující faktor- dotupnost NAD+ = konstantní rychlost cca. 4mmol/L Tj. ethanol 7-10 g/h

24 Genetika a metabolismus alkoholu Ženy vs. muži nižší aktivita alkohol dehydrogenasy v žaludku u ŽEN (+ nižší distribuční objem)  ↑ plasmatické koncentrace nižší aktivita alkohol dehydrogenasy v žaludku u ŽEN (+ nižší distribuční objem)  ↑ plasmatické koncentrace 50% Asiatů má inaktivní isoformu aldehyd dehydrogenasy způsobující disulfiramovou reakci po podání alkoholu Další část Asijské populace má isoformu alcohol dehydrogenasy vykazující podstatně nižší aktivitu – výrazně vyšší účinek alkoholu Američtí indiáni?

25 Farmakologické účinky ethanolu 1.CNS ÚČINKY na buněčné úrovni - především tlumivý účinekna buněčné úrovni - především tlumivý účinek 3 hlavní teorie:3 hlavní teorie:  posílení GABA-ergní inhibice, podobně jako např. benzodiazepiny  Inhibice otvírání Ca 2+ kanálů (napěťově řízených)  Inhibice funkce NMDA-receptorů účinky po akutním podání : účinky po akutním podání : setřená řeč, euforie a bujará povznesená nálada, snížená motorická koordinace, zvýšené sebevědomí, snížená sebekontrola, schopnost koncentrace a učit se, narušená paměť ve vysokých dávkách je pozorována emoční labilita, později ataxie, stupor a koma event. smrt v důsledku respiračního selhání excitační účinky v nižších dávkách jsou vysvětlovány desinhibicí určitých center v CNS

26 Plasmatické koncentrace a účinky na CNS Plasmatické koncentrace ethanolu (promile) ÚČINEK 0,20,20,20,2 pocit relaxace 0,30,30,30,3 mírná euforie 0,50,50,50,5 mírná motorická nekoordinace 1 ataxie 3Stupor >4>4>4>4 koma, smrt - útlum dechového centra !!! Alkohol výrazně posiluje účinky jiných léčiv tlumících CNS jako: – barbituráty, – benzodiazepiny, – H1-anithistaminika, – opioidy ….

27 2.Periferní účinky kožní vazodilatace, ‘“hřejivý pocit“, pocení  ztráta tepla (chladné prostředí – riziko podchlazení)kožní vazodilatace, ‘“hřejivý pocit“, pocení  ztráta tepla (chladné prostředí – riziko podchlazení) ↑diuréza (↓sekrece ADH)↑diuréza (↓sekrece ADH) ↑ sekrece slin, žaludečních a pankreatických šťáv↑ sekrece slin, žaludečních a pankreatických šťáv  sekrece oxytocinu (oddálení porodu)  sekrece oxytocinu (oddálení porodu) Farmakologické účinky ethanolu

28 Tolerance a závislost Tolerance – především FD (tkáňová) komponenta, méně změny v FK rozvíjí se poměrně rychle (1-3 týdny kontinuálního podávání, 2násobný pokles v účinku rozvíjí se poměrně rychle (1-3 týdny kontinuálního podávání, 2násobný pokles v účinku Zkřížená tolerance s řadou anestetik (např. halothan, problémy u alkoholiků) Mechanismus: ne zcela jasný „down-regulace“ GABA A -receptorů, „up-regulace“ napěťově řízených Ca kanálů a NMDA receptorů? „down-regulace“ GABA A -receptorů, „up-regulace“ napěťově řízených Ca kanálů a NMDA receptorů? Rozvíjí se jak psychická, tak fyzická závislost Abstinenční syndrom – typický, vážný průběh, nástup cca 8 h od podání (kulminuje v 24-36 h) tremor, nauzea, pocení, horečka, popř. i halucinace a křeče tremor, nauzea, pocení, horečka, popř. i halucinace a křeče „Delirium tremens“: náhlá desorientace a zmatenost, agitace, agrese, velmi nepříjemné halucinace Anorexie, tremor, nauzea, zvracení a úzkost mohou přetrvávat i více než další 2 týdny

29 Škodlivé účinky chronického zneužívání alkoholu Behaviorální poruchy: ztráta sebekontroly, nespolehlivost, nízká produktivita (  ztráta zaměstnání), rozpad sociálních a rodinných vazeb, rozpad osobnosti Neurologické poruchy: objektivní poškození CNS vedoucí k zhoršení kognitivních funkcí a demenci, časté jsou periferní neuropatie (  thiamin) GIT onemocnění: gastritis, peptický vřed, krvácení do GIT, hematemeza Poškození jater: steatóza, alkoholická hepatitida, jaterní cirhóza mechanismus (spíše komplexní): mechanismus (spíše komplexní): kumulace NAD+ dependentních substrátů: laktát, hydroxybutyrát, α- glycerolfosfát   glukoneogeneze → hypoglykémie → ↑ syntéza triacylglyceridů, ↑ uvolňování mastných kyselin z tukové tkáně + porušená oxidace mastných kyselin další mechanismy – reaktivní acetaldehyd, deplece glutathionu …. změny v portálním řečišti vedou ke vzniku esofageálních varixů změny v portálním řečišti vedou ke vzniku esofageálních varixů biochemické markery: gamma glutamoyl traspeptidasa (ALT, AST, bilirubin….) biochemické markery: gamma glutamoyl traspeptidasa (ALT, AST, bilirubin….) Pankreatitis: ↑ produkce sekretinu, ↑ tvorba pankreatických enzymů, edém Oddiho svěrače  autodigesce

30 FAS (fetální alkoholový syndrom) anatomické, mentální a behaviorální abnormality anatomické, mentální a behaviorální abnormality - tvář, subnormální lebeční rozměry - mentalní retardace a změny v chování ARND (alcohol-related neurodevelopmental disorder) méně závažný avšak 3x častější méně závažný avšak 3x častější behaviorální, kognitivní a motorický deficit behaviorální, kognitivní a motorický deficit Ethanol & vývoj plodu

31 Léčba alkoholismu Disulfiram blokáda aldehyd dehydrogenasy  kumulace acetaldehydu blokáda aldehyd dehydrogenasy  kumulace acetaldehydu nauzea, „flushing“, tachykardie, hyperventilace, panika… nauzea, „flushing“, tachykardie, hyperventilace, panika… cíl: navodit negativní postoj k alkoholu a navodit alkoholovou intoleranci cíl: navodit negativní postoj k alkoholu a navodit alkoholovou intoleranciNaloxon snižuje alkoholem navozenou „odměnu“ snižuje alkoholem navozenou „odměnu“ mechanismus není jasný – patrně inhibice částečného zprostředkování účinku endogenními opioidy mechanismus není jasný – patrně inhibice částečného zprostředkování účinku endogenními opioidy Akamprosat „anti-cravingový“ účinek (také naltrexon) „anti-cravingový“ účinek (také naltrexon) Léčiva zmírňující příznaky akutního abstinenčního syndromu benzodiazepiny benzodiazepiny klonidin (inhibice nadměrného uvolňování neurotransmiterů) klonidin (inhibice nadměrného uvolňování neurotransmiterů) propranolol (blokuje excesivní aktivitu sympatiku). propranolol (blokuje excesivní aktivitu sympatiku).

32 KANNABIS a Cannabinoidy Extrakt z konopí (Cannabis sativa, Canabis indica) Marihuana – sušené listy a kvetoucí vrcholky Hašiš - pryskyřice Aktivní látky: kannabinoidy (skupina lipofilních nealkaloidových látek) THC (Δ 9 -tetrahydrokannabinol) nejdůležitější zástupce THC tvoří 0,5-10 % marihuany a hašiše THC tvoří 0,5-10 % marihuany a hašiše Způsoby zneužívání: hlavně kouřením v cigaretách hlavně kouřením v cigaretách p.o. ve formě různých potravin, cukrovinek a nápojů p.o. ve formě různých potravin, cukrovinek a nápojů

33 Účinky na CNS kombinace psychotomimetických a tlumivých účinků kombinace psychotomimetických a tlumivých účinků pocit relaxace, pohody a euforie - bez znaků agrese pocit relaxace, pohody a euforie - bez znaků agrese nezadržitelný a bezdůvodný smích nezadržitelný a bezdůvodný smích vystupňované vnímání smyslových vjemů – chuťových, zvukových a visuálních – zdají se fantastické vystupňované vnímání smyslových vjemů – chuťových, zvukových a visuálních – zdají se fantastické porucha motoriky (snížená schopnost řídit motorová vozidla), porucha motoriky (snížená schopnost řídit motorová vozidla), porucha krátkodobé paměti a úsudku porucha krátkodobé paměti a úsudku pocit pomalého plynutí času, pocit pomalého plynutí času, zvýšená chuť k jídlu a analgetický účinek zvýšená chuť k jídlu a analgetický účinek mírná paranoia, depersonalizace mírná paranoia, depersonalizace vysoké dávky mohou někdy vyvolat: halucinace, paranoia, anxieta vysoké dávky mohou někdy vyvolat: halucinace, paranoia, anxieta Periferní účinky vasodilatace (zvláště patrná na spojivkách - diagnostika) vasodilatace (zvláště patrná na spojivkách - diagnostika) snížení nitroočního tlaku snížení nitroočního tlaku Farmakologické účinky

34 Mechanismus účinku Prostřednictvím kannabinoidních receptorů (GPCR typ) CB 1 CB 1 CNS – četné v hippocampu (paměť, kognitivní funkce), cerebelu a substantia nigra (motorická koordinace), hypothalamu (chuť k jídlu) a mesolibické dopaminergní dráze (odměna) a kortexu Periferní nervy endogenní agonista: anandamid CB 2 - hl. periférie - imunitní systém CB 2 - hl. periférie - imunitní systém imunosupresivní účinky? Farmakokinetika Lipofilní látky – dobrá absorpce ↑ vazba na plasmatické proteiny Široká distribuce do tkání a částečná Sekvestrace v tukové tkáni → prodlužuje úplnou exkreci (i s odstupem mnoha dnů může být detekována v moči) Biotransformace na inaktivní metabolity v játrech

35 Tolerance a závislost Tolerance a fyzický typ závislosti se vyskytuje pouze minoritně u těžkých chronických „abuserů“ Abstinenční syndrom ne příliš výrazný s mírným průběhem ne příliš výrazný s mírným průběhem zvýšená podrážděnost, neklid,zmatenost, třes, pocení, poruchy spánku zvýšená podrážděnost, neklid,zmatenost, třes, pocení, poruchy spánku Zdraví škodlivé účinky Relativně bezpečné z hlediska rizika akutního předávkování Somatické účinky: mj. ovlivnění fertility, Ca plic (dehet), poruchy imunity dlouhodobé psychické změny apatie (amotivační syndrom), poruchy paměti, schopnost učit se, může indukovat vznik schizofrenie u predisponovaných jedinců apatie (amotivační syndrom), poruchy paměti, schopnost učit se, může indukovat vznik schizofrenie u predisponovaných jedinců „vstupní“ droga? „vstupní“ droga?

36 Terapeutický potenciál kannabinoidů? Syntetické analogy pro užití v klinické praxi nabilon nabilon dronabinol dronabinol Isolované fytokannabinoidy Chemicky extrahované látky pro léčbu (dostupné v LP) Chemicky extrahované látky pro léčbu (dostupné v LP) THC a CBD (kannabidiol) (oromukosální spray) THC a CBD (kannabidiol) (oromukosální spray) Potenciální indikace léčba nauzey a nechutenství u protinádorové či antiretrovirové chemoterapie léčba nauzey a nechutenství u protinádorové či antiretrovirové chemoterapie analgézie – neuropatické + další typy bolesti analgézie – neuropatické + další typy bolesti sclerosis multiplex – spasticita a bolest (zlepšeny i objektivně hodnotitelné parametry, nebo hl. subjektivní vnímání pacienta?) sclerosis multiplex – spasticita a bolest (zlepšeny i objektivně hodnotitelné parametry, nebo hl. subjektivní vnímání pacienta?) glaukom glaukom terapeutická hodnota??? terapeutická hodnota??? právní rámec – omezení (v současnosti se mění) právní rámec – omezení (v současnosti se mění)

37 Psychotomimetika (halucinogeny, psychidelika) Výrazně ovlivňují myšlení, smyslové vnímání a náladu účinky: myšlenky a smyslové vjemy jsou zkreslené, snové účinky: myšlenky a smyslové vjemy jsou zkreslené, snové různé druhy halucinací různé druhy halucinací vizuální, sluchové, hmatové i čichové, barvy a zvuky jsou vystupňované indukce euforie a pocitu štěstí, sounáležitosti, empatie indukce euforie a pocitu štěstí, sounáležitosti, empatie proces myšlení postrádá logiku a souvislost proces myšlení postrádá logiku a souvislost subjekt je mívá určitý náhled na stav, ve kterém se nachází, v případě prohloubení – psychotické reakce, riziko úrazu (pád z okna) subjekt je mívá určitý náhled na stav, ve kterém se nachází, v případě prohloubení – psychotické reakce, riziko úrazu (pád z okna) Nejsou příliš adiktivní (nefunguje „self-administration „ test, malá aktivace „reward pathway“) Nejsou příliš adiktivní (nefunguje „self-administration „ test, malá aktivace „reward pathway“) Nenavozují v pravém slova smyslu závislost Nenavozují v pravém slova smyslu závislost Hlavní skupiny látek (rozdílná klasifikace v literatuře) LSD a příbuzné látky (psilocybin, meskalin) LSD a příbuzné látky (psilocybin, meskalin) MDMA a příbuzné látky MDMA a příbuzné látky Fencyklidin a ketamin Fencyklidin a ketamin

38 LSD (Lysergic acid diethylamide, LSD-25) vyvinuto jako potenciální léčivo v lab. farm. firmy Sandoz (1938) vyvinuto jako potenciální léčivo v lab. farm. firmy Sandoz (1938) dodnes patří mezi nejúčinnější známé látky (1  g/kg) dodnes patří mezi nejúčinnější známé látky (1  g/kg) zneužíván ve formě „tripů“ = papír napuštěný substancí (  množství LSD) zneužíván ve formě „tripů“ = papír napuštěný substancí (  množství LSD) „good trips“ vs „bad trips“ „good trips“ vs „bad trips“ „flash backs“ i měsíce po požití „flash backs“ i měsíce po požití mechanismus účinku : mechanismus účinku : Hl. je agonistou na 5-HT 2 a postsynaptických receptorech lokalizovaných na pyramidových glutamatergních neuronech v hlubších kortikálních vrstvách (Vrstva V)  výlev glutamátu Účinek i u pavouků – architektura sítě Mescaline (z mexického kaktusu Lophophora) + Účinek na vegetativní nervový systém + Účinek na vegetativní nervový systém Psilocybine (z houby lysohlávka – Psilocybe) tolerance: rozvíjí se rychle (na CNS účinky) škodlivé účinky/rizika: perzistence mentalní poruchy, schizofrenie, poškození/úraz pod vlivem drogy (pád z okna)

39 Další halucinogeny MDMA (MethylenDioxyMetAmfetamin, „extáze“) taneční droga taneční droga psychostimulační a halucinogenní účinky (blízkost k amfetaminům!) psychostimulační a halucinogenní účinky (blízkost k amfetaminům!) nebezpečí v předávkování nebezpečí v předávkování vyčerpání, přehřátí organismu, dehydratace, arytmie, hypertenze Fencyklidin („angel dust“, PCP) chemicky blízký ketaminu (disoc. anestetikum), původně též vyvíjeno jako léčivo s touto indikací chemicky blízký ketaminu (disoc. anestetikum), původně též vyvíjeno jako léčivo s touto indikací ne příliš běžná droga ne příliš běžná droga nepříjemné vegetativní účinky nepříjemné vegetativní účinky některé halucinace se mohou zvrhnout v agresivní chování některé halucinace se mohou zvrhnout v agresivní chování

40 PSYCHOSTIMULANCIA 1.AMFETAMINY 2.KOKAIN 3.METHYLXANTINY

41 Amfetaminy a příbuzné látky Látky amfetamin (speed), amfetamin (speed), methamfetamin (pervitin) methamfetamin (pervitin) příbuzné látky efedrin, fentermin, methylfenidát. (MDMA) příbuzné látky efedrin, fentermin, methylfenidát. (MDMA) Způsoby podání: orální, nasální, inhalační a parenterální Mechanismus účinku nepřímá adrenomimetika – vyplavení monoaminů (noradrenalinu, dopaminu, 5- HT) z nervových zakončení bez asociace s AP nepřímá adrenomimetika – vyplavení monoaminů (noradrenalinu, dopaminu, 5- HT) z nervových zakončení bez asociace s AP Hlavní účinky na CNS zvýšené psychomotorické tempo, euforie a excitace, zvýšené sebevědomí, kreativita, výřečnost, stereotypní chování, absence pocitu únavy, hladu (anorexie) zvýšené psychomotorické tempo, euforie a excitace, zvýšené sebevědomí, kreativita, výřečnost, stereotypní chování, absence pocitu únavy, hladu (anorexie) Periférní účinky tachykardie, palpitace, ↑TK krve, ↓GIT motilita tachykardie, palpitace, ↑TK krve, ↓GIT motilita „Dojezd“ pocit únavy, deprese, úzkosti, bezvýznamnosti (riziko snahy překovat tento stav další dávkou) pocit únavy, deprese, úzkosti, bezvýznamnosti (riziko snahy překovat tento stav další dávkou)

42 Tolerance rychlá na periferní účinky a anorektické účinky, pomalejší na centrální účinky Ne zcela typický abstinenční syndrom → závislost se zdá mít spíše souvislost s nepříjemnými „dojezdy“ a snahou vyhnout se jim → závislost se zdá mít spíše souvislost s nepříjemnými „dojezdy“ a snahou vyhnout se jim Plně rozvinutá závislost asi u cca 5 % abuserů charakterické je silná touha po další dávce, zvyšující se dávky a časté nekontrolované „tahy“ charakterické je silná touha po další dávce, zvyšující se dávky a časté nekontrolované „tahy“ Amfetaminová psychóza – blízce připomíná atak záchvatu schizofrenie halucinace, paranoia, agrese halucinace, paranoia, agrese Terapeutické užití minimalní např. narkolepsie minimalní např. narkolepsie fentermin (spíše starší léčba obezity) fentermin (spíše starší léčba obezity) Amfetaminy a příbuzné látky

43 Kokain Alkaloid z jihoamerického keře Erythroxylon coca Patří mezi nejdražší zneužívané látky Způsoby zneužívání: sůl (HCl) – nasálně („šňupání“) nebo i.v. („rush effect“), sůl (HCl) – nasálně („šňupání“) nebo i.v. („rush effect“), volná báze: inhalace – kouření (crack, „flush“ effect) volná báze: inhalace – kouření (crack, „flush“ effect) MECHANISMUS ÚČINKU inhibice re-uptaku katecholaminů (inhibice TRI transporteru)  zvýšená noradrenergní a dopaminergní neurotransmise inhibice re-uptaku katecholaminů (inhibice TRI transporteru)  zvýšená noradrenergní a dopaminergní neurotransmise = „nepřímé adrenomimetikum“’ = „nepřímé adrenomimetikum“’ Farmakologické účinky: velmi blízké amfetaminům, o něco méně výrazné sterotypní chování, paranoia a bludy velmi blízké amfetaminům, o něco méně výrazné sterotypní chování, paranoia a bludy Trvání účinku je ale mnohem kratší než u amfetaminů, 30 min, i.vrychlý metabolismus – jaterní a plasmatické esterasy (ukládání metabolitů ve vlasech). 30 min, i.vrychlý metabolismus – jaterní a plasmatické esterasy (ukládání metabolitů ve vlasech). Ne zcela typický abstinenční syndrom bývá přítomna deprese, únava, dysforie spojená s intenzivní touhou po droze (silná psychická závislost)

44 Tolerance většinou vznikne na rush/euforii většinou vznikne na rush/euforii Intoxikace (předávkování) tremor, hypertenze, tachykardie, arytmie, stenokardická bolest, hyperpyrexia, křeče a šok i s fatálními následky tremor, hypertenze, tachykardie, arytmie, stenokardická bolest, hyperpyrexia, křeče a šok i s fatálními následky Dlouhodobý abusus Characteristické behaviorální změny: paranoia, anxieta, agresivita, nepřátelství, ztráta sociálních vazeb Characteristické behaviorální změny: paranoia, anxieta, agresivita, nepřátelství, ztráta sociálních vazeb Zvýšené riziko koronárních a cerebrovaskulárních trombóz Zvýšené riziko koronárních a cerebrovaskulárních trombóz Plíživé poškození myokardu  srdeční selhání Plíživé poškození myokardu  srdeční selhání Kokain v těhotenství narušený fetální vývoj  malformace Kokain v těhotenství narušený fetální vývoj  malformace Terapeutické užití: řídce jako lokální anestetikum v oftalmologii (event. ORL) Kokain

45 Methylxantiny Přírodní alkaloidy, výskyt v různých nápojích - čajích, kávě, kole atp Účinné látky: kofein, theofylin, theobromin Šálek kávy 50-100mg kofeinu Farmakologické účinky stimulace CNS stimulace CNS ↑diuréza (vazodilatace aferentních glomerulárních arteriol) ↑diuréza (vazodilatace aferentních glomerulárních arteriol) kardiotropní účinky - stimulační kardiotropní účinky - stimulační relaxace hladkého svalstva (bronchodilatace - theofylin!) relaxace hladkého svalstva (bronchodilatace - theofylin!)Mechanismus 1)inhibice fosfodiesterasy  ↑ intracelulární cAMP 2)antagonismus na A 1 a A 2 adenosinových receptorech Tolerance and habituace tolerance se rozvíjí (individuální rozdíly, omezeně), tolerance se rozvíjí (individuální rozdíly, omezeně), závislost je poměrně slabá s mírným abstinenčním syndromem (únava, bolest hlavy) závislost je poměrně slabá s mírným abstinenčním syndromem (únava, bolest hlavy)

46 Opioidy Zneužívané látky: heroin, morfin, kodein ale i ostatní látky (léčiva) této skupiny včetně parciálních agonistů (historicky i opium) heroin, morfin, kodein ale i ostatní látky (léčiva) této skupiny včetně parciálních agonistů (historicky i opium) Psychotropní účinky do značné míry souvisí se způsobem podání i.v. - “rush“ and „flush“ účinek (pocit „orgasmu“ a „tepla“) i.v. - “rush“ and „flush“ účinek (pocit „orgasmu“ a „tepla“) orální – euforie a štěstí, pocit blaženosti orální – euforie a štěstí, pocit blaženosti další způsoby aplikace: nasální, inhalační (kouření), další parenterální cesty (s.c.) další způsoby aplikace: nasální, inhalační (kouření), další parenterální cesty (s.c.) Mechanismus účinku Mechanismus účinku Opioidní receptory – pro zneužití a závislost klíčový význam  -subtyp Opioidní receptory – pro zneužití a závislost klíčový význam  -subtypTolerance na většinu účinků rychle na většinu účinků rychle velmi rychle na dysforii, nauzeu; postupně i na euforii a toxicitu – respirační útlum, chroničtí abuseři tolerují i dávky, které by u normálního subjektu způsobily smrt výjimky: mióza a zácpa výjimky: mióza a zácpa mechanismus: nejasný, nezdá se být ani na podkladě změn v FK ani vzhledem k „down-regulaci“ receptorů mechanismus: nejasný, nezdá se být ani na podkladě změn v FK ani vzhledem k „down-regulaci“ receptorů

47 Opioidy Závislost – silná jak psychická tak fyzická Typický abstinenční syndrom: časné příznaky (8-12h po poslední dávce heroinu): časné příznaky (8-12h po poslední dávce heroinu): profúzní nosní a oční sekrece, pocení a zívání, husí kůže „cold turkey“ (příznaky jako u virózy, chřipky) pozdní příznaky (kulminují 2.-3. den, mizí za 7-10 dní): pozdní příznaky (kulminují 2.-3. den, mizí za 7-10 dní): mydriáza, tremor, hyperalgezie, insomnie, nauzea, průjem, a typické abdominalní křeče a „koliková“ bolest některé symptomy a psychické znaky přetrvávají i několik týdnů poté. některé symptomy a psychické znaky přetrvávají i několik týdnů poté. může být náhle indukován podáním antagonisty (naloxon = možná komplikace léčby akutního předávkování) může být náhle indukován podáním antagonisty (naloxon = možná komplikace léčby akutního předávkování) Psychologická závislost: intenzivní touha po dávce Psychologická závislost: intenzivní touha po dávce

48 Methadon podobný morfinu, též agonista na opiodních receptorechpodobný morfinu, též agonista na opiodních receptorech výrazně delší poločas (t 0.5 >24 h)výrazně delší poločas (t 0.5 >24 h) výsledkem substituční léčby je, že abstinenční syndrom je oddálen a zmírněnvýsledkem substituční léčby je, že abstinenční syndrom je oddálen a zmírněn cílem je léčit pacienty pravidelnými dávkami p.o. a postupně snižovat dávkycílem je léčit pacienty pravidelnými dávkami p.o. a postupně snižovat dávky hlavní užití u závislých na heroinu a morfinuhlavní užití u závislých na heroinu a morfinu u pacienta v substitučním programu injekce heroinu nemá tak výrazný efektu pacienta v substitučním programu injekce heroinu nemá tak výrazný efekt komplexní péče – ve specializovaných centrech a klinikáchkomplexní péče – ve specializovaných centrech a klinikách BuprenorfinBuprenorfin Parciální agonistaParciální agonista  -receptorů (může urychlit nástup abst. sy.) Částečná aktivace receptoru a snížení účinku podání agonistyČástečná aktivace receptoru a snížení účinku podání agonisty Riziko zneužití je možnéRiziko zneužití je možné Substituční léčba

49 Sedativa/hypnotika Barbituráty a benzodiazepiny Mechanismus účinku: barbiturátová a benzodiazepinová vazná místa na chloridových kanálech – zvýšená odpověď na tlumivé účinky endogenního inhibičního neurotrasmiteru - GABA barbiturátová a benzodiazepinová vazná místa na chloridových kanálech – zvýšená odpověď na tlumivé účinky endogenního inhibičního neurotrasmiteru - GABA Tolerance (jedna z komplikací farmakoterapie) u obou skupin - ale u barbiturátů je výraznější (FK typ) u obou skupin - ale u barbiturátů je výraznější (FK typ) u barbiturátů - neúplná tolerance na toxicitu! Nebezpečí! u barbiturátů - neúplná tolerance na toxicitu! Nebezpečí! U obou skupin - psychická a fyzická závislost výraznější, závažnější a dříve se rozvíjející u barbiturátů !!!) výraznější, závažnější a dříve se rozvíjející u barbiturátů !!!) Nevysazovat náhle po chronické léčbě (t 1/2 )! Nevysazovat náhle po chronické léčbě (t 1/2 )! Abstinenční syndrom: nervozita, neklid, tremor, anxieta, zmatenost a desorientace, delirium, křeče! Riziko akutní intoxikace a respiračního útlumu je mnohem vyšší u barbiturátů! BZD jsou mnohem bezpečnější (fatální případy – většinou kombinace např. s alkoholem) Novější hypnotika (např. zolpidem) – riziko snížené ale existuje

50 Solvencia Různá lipofilní organická rozpouštědla účinkují jako nespecifická narkotika (např. toluen, aceton) Způsoby podání: inhalace (igelitové pytlíky) Nižší dávky – desinhibice  euforie, pseudohalucinace, příjemné polo/sny Vysoké dávky – čistě tlumivý účinek na CNS, koma a respirační útlum Vysoce nebezpečné a relativně pravděpodobné riziko předávkování s potenciálně fatálními následky Chronický abusus neurodegenerace + behaviorální a mentální poruchy neurodegenerace + behaviorální a mentální poruchy Další orgánová toxicita - hepatotoxicita, navození plicní hypertenze Další orgánová toxicita - hepatotoxicita, navození plicní hypertenze