 Od kdy? › iPDE-5 schválené EMA:  sildenafil - 14/09/1998  tadalafil - 12/11/2002  vardenafil - 06/03/2003  avanafil - 21/06/2013.

Prezentace na téma: " Od kdy? › iPDE-5 schválené EMA:  sildenafil - 14/09/1998  tadalafil - 12/11/2002  vardenafil - 06/03/2003  avanafil - 21/06/2013."— Transkript prezentace:

1

2  Od kdy? › iPDE-5 schválené EMA:  sildenafil - 14/09/1998  tadalafil - 12/11/2002  vardenafil - 06/03/2003  avanafil - 21/06/2013

3  avanafil  dapoxetine  gelová forma testosteronu  clostridiová kolagenáza

4  Avanafil › schválen pro léčbu ED 4/2012 FDA, 6/2013 EMA › obchodní značky Stendra a Spedra › 50mg 100mg 200mg › Rychlý nástup účinku ve srovnání s ostatními PDE5 inhibitory › doporučeno užití 15-30 min před sexem

5 Inhibitory PDE5 AvanafilSildenafilVardenafilTadalafil T max (interv.) 30–45 min 30–120 min nebylo hlášeno T max (medián) 0,5–0,75 h 1 h 2 h Efekt tučné stravy na T max zpoždění o 1,25 h zpoždění o 1 h žádný Efekt tučné stravy na C max -39% -29%-20%žádný Efekt tučné stravy na AUC ne Nene Vazba na plazmatické proteiny 99% 96%95 %94% Biologický poločas 6–17 h 3–5 h4–5 h17,5 h (prům.) Akumulace v plazmě NeNe nebylo hlášenonene Souhrn údajů o přípravku Spedra, 2014, dostupné z : www. sukl.cz/modules/medication/ Souhrn údajů o přípravku Viagra, 2014, dostupné z : www. sukl.cz/modules/medication/ Souhrn údajů o přípravku Levitra, 2014, dostupné z : www. sukl.cz/modules/medication/ Souhrn údajů o přípravku Cialis, 2014, dostupné z : www. sukl.cz/modules/medication/

6 Allison et al. J Sex Med 2011 Avanafil 200mg podáván á 12 hodin Čas (dny) Střední plazmatická koncentrace (ng/ml)

7  Nitráty a donory NO › kooperace na metabolismu NO/cGMP  významné hypotenze – KI  Antihypertenziva › Amlodipin – pokles TK nebyl klinicky významný, amlodipin zvýšil o 28% AUC max a 60% celkovou AUC avanafilu! (CYP3A4)  Alfablokátory › cca jen v 1/3 testovaných hodnoty TK s možnou klinickou významností (jinak Ø -3,6torr STK vestoje) › je-li pacient hemodynamicky stabilní na alfablokátoru, pak zahájit avanafil 50 mg denně  Alkohol › riziko posturální hypotenze Souhrn údajů o přípravku Spedra, 2014, dostupné z : www. sukl.cz/modules/medication/

8  Inhibitory CYP3A4 (hlavní cesta eliminace) › silné inhibitory: ketokonazol, ritonavir, klarithromycin, indinavir, apod.  2-3x zvyšují Cmax a 13-14x AUC, prodlužují T1/2 o cca 9h  kontraindikace podání › střední inhibitory: erythromycin, flukonazol, verapamil, apod.  2x zvyš C max, 3x AUC a prodlužují T1/2 o 8 hod  dávka by neměla překročit 100mg á 48 hod › další: grapefruitový džus

9 PDE5PDE1PDE6PDE11 Přítomnost izoenzymů v tkáních Kavernózní tělesa plíce srdce mozek hladká svalovina cév sítnice kosterní svalstvo prostata játra ledviny hypofýza varlata Selektivita k PDE5 (násobek rozdílu aktivity oproti ostatním PDE) PDE1PDE6PDE11 Avanafil >10 000>100>10000 Sildenafil >80 > 10 >700 Vardenafil >130 > 15 >300 Tadalafil >10 000>700 > 25

10 NÚ – termíny upřednostňované MedDRA ( Medical Dictionary for Regulatory Activities) Časté (≥ 1/100 < 1/10) Méně časté (≥ 1/1 000 < 1/100) Vzácné (≥ 1/10 000 < 1/1 000) Kongesce nosní slizniceZávratě, ospalostnespavost Bolest hlavyPalpitace, zvýšení srdeční frekvence, abnormální EKG Angina pectoris, tachykardie ZarudnutíNávaly horkahypertenze Nauzea, zvracení, dyspepsie Sucho v ústech, gastritida, průjem Bolest zadSvalové spasmy Elevace jaterních enzymů Zvýšení PSA, kreatininu, bilirubinu

11  v posledních 6 měsících IM, CMP, život ohrožující arytmie  klidová hypotenze (TK 170/100 torr)  nestabilní AP, městnavá kardiální insuficience NYHA 2 a vyšší  závažná hepatální insuficience (Child-Pugh C)  závažná renální insuficience (Cl kreat <30ml/min)  amauróza jednoho oka jako důsledek NAION (nearteritické přední ischemické neuropatie optického nervu)  vrozené degenerativní poruchy sítnice  užívání silných inhibitorů CYP3A4

12  Starší muži (≥65 let) › bez nutnosti úpravy dávky  Renální insuficience › mírná až střední RI (Cl kreat ≥ 30ml/min)  bez nutnosti úpravy dávky › těžká RI (Cl kreat < 30ml/min)  kontraindikováno  Hepatální insuficience › mírná až střední HI (Child-Pugh A-B)  zahájit minimální dávkou a upravit dle snášenlivosti › těžká (Child-Pugh C)  kontraindikováno  Diabetes mellitus › bez nutnosti úpravy dávky

13  komerčně Priligy 30mg a 60mg  léčba předčasné ejakulace u dospělých mužů (18-64 let, nad 65 let nejsou data) › IELT kratší než 2 minuty › perzistentní nebo rekurentní ejakulace při minimálním sexuálním dráždění, dříve, než měl pacient v úmyslu › známky osobní tísně, mezilidské obtíže jako důsledek PE › špatná kontrola ejakulace › anamnéza PE u většiny pokusů o pohlavní styk alespoň 6 měsíců  „on demand“ - 1-3 hod před stykem  perorálně, s jídlem i nalačno Souhrn údajů o přípravku Priligy, 2013, dostupné z : www. sukl.cz/modules/medication/

14 Modi et al. J Clin Pharmacol 2006;46:301-309. T max = 1,2 hodiny T 1/2 = 18 hodin Dapoxetin (ng/ml) Hodiny po podání dávky Dapoxetin 30 mg jednotlivá dávka Dapoxetin 60 mg jednotlivá dávka

15 Modi et al. J Clin Pharmacol 2006;46:301-309. Dapoxetin (ng/ml) Hodiny po podání dávky Dapoxetin 60 mg jednotlivá dávka Dapoxetin 60 mg jednou denně po dobu 6 dnů Dapoxetin v dávce 30 a 60 mg vykazuje na dávce závislou farmakokinetiku, která není ovlivněna opakovaným podáním maximálně jednou denně

16 Andersson et al. BJU Int 2006;97(2):311-315. Maximální koncentrace léku (% maxima) Hodiny po podání dávky

17  metabolismus dapoxetinu: CYP2D6, CYP3A4, flavinmonooxygenáza 1 (FMO1) › inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, flukonazol, klarithromycin, verapamil, dilthiazem..)  zvýšení Cmax až o 1/3 a AUC až o 100% › inhibitory CYP2D6 (fluoxetin,..)  Cmax o 50%, AUC o 90% › klinický efekt zvýšení hladin současně podávaných substrátů CYP je malý

18  inhibitory PDE5 › možnost ortostatické hypotenze › jinak se farmakokinetika obou léků významněji nemění  tamsulosin › beze změn farmakokinetiky tamsulosinu, opatrnost pro možnost ortostatické hypotenze  warfarin › chybí data z chronického užívání – opatrnost  ethanol › jednorázová dávka 0,5g/kg t.hm. neovlivnila farmakokinetiku dapoxetinu › zvýšení somnolence, zhoršení pozornosti, závratě, zpomalené reflexy, synkopa

19 NÚ – termíny upřednostňované MedDRA ( Medical Dictionary for Regulatory Activities) Velmi časté (1/10)Časté (≥1/100 <1/10) Méně časté (≥/1000 <1/100) Vzácné (≥1/10000 <1/1000) ZávratěÚzkost, insomnie, abnormální sny Deprese, euforie, nervozita, apatie Námahové závratě Bolest hlavySnížení libida erektilní dysfunkce Synkopa, posturální závratě, sedace Náhlý nástup spánku NauzeaRozmazané viděníMydriáza, bolesti oka, poruchy vizu Urgentní defekace TinitusHypotenze, sinusová bradykardie ZarudnutíSvědění, studený pot Průjem, zvracení, zácpa, dyspepsie, flatulence Selhání ejakulace, parestezie genitálu HypertenzeZrychlení tepu, zvýšení DTK

20 Klinické studiebaselinePrvní dávka 12. týden24. týden P3060P3060P3060P3060 Medián IELT v minutách (měřeno stopkami) Buvat 2009 0,80,9 1,93,23,51,93,13,5 McMahon 2010 1,01,1 2,43,94,2 McMahon 2011 0,9 1,52,32,72,03,23,81,93,13,5

21  srdeční selhání (NYHA II-IV)  převodní poruchy (AV-blok, sick sinus,..)  závažná ICHS  závažné chlopenní vady  kardiální synkopa v anamnéze  manické, nebo depresivní poruchy  současné užívání IMAO  současné užívá thioridazinu  současná léčba jinými SSRI, SNRI, TCA  současné užívání jinými serotonergními přípravky (třezalka, tramadol, lithium, L-tryptofan..)  inibitory CYP3A4 (ketokonazol, ritonavir..)  středně těžká a těžká insuficience jaterní

22  obchodní značka v ČR: Androgel › registrace EMA 12/2005 › v ČR až v 2015  Indikace: › léčba mužského hypogonadismu, pokud byl deficit testosteronu potvrzen klinickými příznaky a biochemickými vyšetřeními  hladina testosteronu (závislost na věku!) Souhrn údajů o přípravku Androgel, 2015, dostupné z : www. sukl.cz/modules/medication/

23  obchodní značka v ČR: Androgel › registrace EMA 12/2005 › v ČR až v 2015  Indikace: › léčba mužského hypogonadismu, pokud byl deficit testosteronu potvrzen klinickými příznaky a biochemickými vyšetřeními  hladina testosteronu (závislost na věku!) Souhrn údajů o přípravku Androgel, 2015, dostupné z : www. sukl.cz/modules/medication/

24  kožní podání  ramena, paže, břicho  čistá, zdravá kůže  5g gelu obsahuje 50mg Testosteronu › přibližně 5mg se vstřebá  hladiny se ustálí během 24 hodinového cyklu  kontrola hladin T – nejdříve po 3 dnech ráno před aplikací  úprava dávky – dle klinických a laboratorních hodnot › navyšovat á 2,5g do max 10g za den

25  vstřebávání: 9 - 14% podané látky  po 24 hod – ustálené hladiny › nedochází ke kolísání po podání  5g gelu – vzrůst koncentrace T v plazmě o ca 2,5 ng/ml ( 8,7nmol/l )  přerušení léčby › hladiny klesají po 24 h; původní hladiny po 72-96 hodinách

26  při kontaktu s jinou osobou je možný přenos z kůže na kůži  děti, těhotné › nechat zaschnout 3-5 min › zakrýt oděvem › mytí rukou po aplikaci Souhrn údajů o přípravku Androgel, 2015, dostupné z : www. sukl.cz/modules/medication/

27  indikace k léčbě: › Duputreynovy kontraktury s hmatným pruhem › Peyronieho choroby u dospělých mužů s hmatným plakem a deformitou zakřivení minimálně 30° na začátku léčby  komerční přípravek Xiapex, Xiaflex  registrace EMA 2/2011  dva kolagenázové enzymy exprimované a získané z anaerobní fermentace vybraného kmene Clostridium histolyticum  proškolený lékař ! zajišťuje držitel rozhodnutí o registraci (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ), SE-112 76 Stockholm, Švédsko ) › ← edukační program pro lékaře Souhrn údajů o přípravku Xiapex, dostupné z : www. sukl.cz/modules/medication/

28  pro pacienty se zakřivením 30-90°  prášek 0,9mg a rozpouštědlo 3ml pro injekční roztok  k intralezionálnímu injekčnímu podání › (chyba podání – ohrožení ostatních kolagenních struktur včetně tkání uretry)  jedna dávka: 0,58mg v 0,25ml roztoku › injekční stříkačka kalibrovaná po 0,01ml, jehla 27G, 12mm  léčba: max 4 cykly s intervalem 6 týdnů, každý cyklus 2 injekce (á 1-3 dny)  modelace penisu!!! – 1-3 dny po druhé injekci každého cyklu  do plaku ze strany ve flacidním stavu, jehlu zavést přes celou šířku plaku, celý objem aplikovat jen do plaku

29  ambulantní modelace u lékaře + každý den doma po dobu 6 týdnů mezi návštěvami  natahování – ve flacidním stavu › S nasazenými rukavicemi lékař uchopí plak nebo zatvrdlou část ochablého penisu přibližně 1 cm proximálně a distálně od místa podání injekce. Na místo podání injekce nesmí být aplikován přímý tlak. Cílový plak se použije jako opěrný bod a oběma rukama se vyvine stálý tlak s cílem prodloužit a natáhnout plak. Cílem je postupně vytvořit ohyb proti zakřivení penisu pacienta s natažením až do mírného odporu. › Tlak na penis se provádí po dobu 30 sekund s následným uvolněním na dobu 30 sekund před opakováním modelace penisu. Celkem se provedou 3 pokusy o modelaci, z nichž každý trvá 30 sekund.  narovnávání – při erekci Souhrn údajů o přípravku / Příbalová informace: informace pro pacienta Xiapex, dostupné z : www. sukl.cz/modules/medication/

30 „Instrukce jak jemně natahovat svůj penis“ „Instrukce jak jemně narovnávat svůj penis“

31  Většina NÚ lokální povahy, 80% vymizela během 2 týdnů  alergické reakce › místní reakce až závažná anafylaktická systémová reakce  ruptura kavernozního tělesa › jako závažná komplikace u 0,5% (5 z 1044 pac.)  krvácivé komplikace › hematom u 65%, ekchymóza 14,5% › bezpečnost ASA 150mg, jiné preparáty netestovány, aplikace při antikoagulaci není doporučena

32  Interakce: › systémová expozice u léčby Peyronieho choroby je minimální a krátkodobá › TTC antibiotika inhibují degradaci kolagenu  neužívat 2 týdny před zahájením léčby  Kontraindikace: › alergie › plaky postihující uretru

33

34

35