Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

ANTIBIOTIKA. Antibiotika Jsou látky, které inhibují růst (množení) mikroorganizmů, nebo je usmrcují. Jsou produkovány bakteriemi nebo plísněmi. – Účinné.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "ANTIBIOTIKA. Antibiotika Jsou látky, které inhibují růst (množení) mikroorganizmů, nebo je usmrcují. Jsou produkovány bakteriemi nebo plísněmi. – Účinné."— Transkript prezentace:

1 ANTIBIOTIKA

2 Antibiotika Jsou látky, které inhibují růst (množení) mikroorganizmů, nebo je usmrcují. Jsou produkovány bakteriemi nebo plísněmi. – Účinné jsou i jejich (semi) syntetické deriváty. řadí se k nim i syntetické antimikrobiální látky, tj. chemoterapeutika (syntetické substance) – sulfonamidy a chinolony.

3 PRINCIPY ANTIMIKROBIÁLNÍ LÉČBY Relativní selektivita – výhodné, že jsou biochemické rozdíly mezi mikroorganismy a člověkem. Výběr ATB záleží zejména na: 1)typu mikroorganismu, 2)jeho citlivosti na ATB, 3)místě infekce, 4)faktorech nemocného, 5)bezpečnosti ATB, 6)nákladech léčby.

4 Bakteriostatická vs. baktericidní

5 Mechanizmy účinku vysoká selektivita účinku – optimální antimikrobiální účinek za minimální toxicity na hostitele – ovlivněním struktur nebo enzymatických procesů specifických jen pro mikroorganizmy Např. syntéza buněčné stěny – kumulací látky v mikroorganizmu s využitím specifických transportních mechanizmů Např. možné u tetracyklinů

6 Mechanizmy účinku Inhibice syntézy buněčné stěny – Peniciliny, cefalosporiny, monobaktamy, karbapenemy, vankomycin, bacitracin Poruchy funkce cytoplazmatické membrány – Amfotericin B, azoly, polyeny, polymyxiny Inhibice syntézy bílkovin – Aminoglykozidy, chloramfenikol, makrolidy, tetracykliny, linkomycin Inhibice syntézy nukleových kyselin – Sulfonamidy, trimetoprim, chinolony, rifampicin, pyrimetamin

7 Chemoterapeutické spektrum Úzkospektrá – působící pouze na jednu nebo několik málo skupin mikroorganismů, – např. isoniazid pouze proti mykobakteriím Rozšířené spektrum – účinné proti G+ a také proti části G-bakterií – např. ampicilin Širokospektrá – např. TTC a chloramfenikol účinné na řadu kmenů – Jejich podávání může významně ovlivnit normální bakteriální flóru a vést k superinfekcím např. kandidou (normálně zábrana jejího růstu dalšími přítomnými mikroorganismy).

8 Chemoterapeutické spektrum – Provádí se in vitro stanovením minimální inhibiční koncentrace (MIC) a minimální baktericidní koncentrace (MBC). MIC – nejmenší naměřené množství (koncentrace) antibiotika, které inhibuje růst a množení bakterií v testovacím mediu. MBC – odpovídá nejnižší naměřené koncentraci antibiotika in vitro, která usmrtí exponovanou bakteriální – Průkaz spolehlivosti baktericidního účinku podává následný kultivační test na agarových půdách, kde nemají vyrůst žádné kolonie bakterií kulturu v průběhu 24 hod.

9 Účinek – koncentrace nebo čas? – pro dostatečný in vivo účinek musí minimální koncentrace antibiotika v cílových tkáních odpovídat hodnotám MIC resp MBC – v plasmě 8x vyšší než MIC. Účinek dán dobou expozice – u většiny ATB důležitější – % doby léčby nad MIC/MBC – vysoké koncentrace nebývají pro terapeutický efekt přínosné, naopak zatěžují nemocného riziky nežádoucích a toxických reakcí. Účinek přímo úměrný koncentraci – méně často – např. aminoglykozidy a chinolony – Nutno dosáhnout – 4-64násobku MBC.

10 Post-antibiotický effekt (PAE) persistující potlačení růstu mikrobů po poklesu hladiny ATB pod MIC – Pro měření PAE je kultura nejdříve inkubována s médiem obsahujícím ATB a potom převedena do média bez ATB – PAE – definován jako doba, která je třeba (po transferu), aby kultura dosáhla logaritmické fáze růstu. ATB s dlouhým PAE (několik hodin) lze často podávat pouze jednou denně. – Např. aminoglykosidy a fluorochinolony mají dlouhý PAE zejména proti G- bakteriím. Nutný dobrý stav imunitního systému – polymorfonukleáry

11 Rizika antibiotické terapie Rezistence Nežádoucí účinky (typ A – D)

12 Rezistence růst bakterie není zastaven maximální hladinou ATB tolerovatelnou pacientem. – Některé mikroorganismy jsou přirozeně rezistentní na ATB (např. G- na vankomycin). – species, které jsou normálně citlivé na ATB mohou vyvinout více virulentní, rezistentní kmeny spontánní mutací, získanou rezistencí a selekcí. Mnohočetná rezistence – např. methicilin-rezistentní S. aureus je rezistentní na všechna ATB kromě vankomycinu a snad i ciprofloxacinu, rifampicinu a imipenem/cilastatinu

13 Rezistence primární – geneticky podmíněná – výbava bakterie – vzniká bez ohledu na event. předchozí kontakt s antibiotikem např. aminoglykozidy v monoterapii nepůsobí na anaerobní infekce sekundární – vzniká až v průběhu antibiotické terapie nebo následkem předchozího podávání antibiotika. – v přítomnosti antibiotika se selektují rezistentní kmeny, které se nacházejí v každé velké bakteriální populaci. – rychlost rozvoje sekundární rezistence závisí na frekvenci mutací a na množství bakterií s určitým stupněm rezistence.

14 Sekundární rezistence penicilinový typ – (multiple step mutation) vzniká po dlouhodobém podávání některých antibiotik - např. penicilinu, chloramfenikolu, bacitracinu. streptomycinový typ – (one step mutation), s rychlým vznikem vysoce rezistentních kmenů je znám u streptomycinu, erytromycinu, linkomycinu, rifampicinu. může být přenosná – Nejčastěji je zprostředkovaná plazmidy, je častější u gramnegativů. Genetický materiál může být předáván z jednoho mikroorganizmu na druhý konjugací (spojením bakterií a translokací DNA) nebo transdukcí (DNA plazmidu je převzata do bakteriálního viru a je jím přenesena do další bakterie).

15 Mechanizmy rezistence omezená penetrace – antibiotika do bakteriální buňky – TTC – Eflux změna cílové struktury – (receptoru) - PBP enzymatická inhibice/inaktivace antibiotika – beta-laktamázy

16 Zkřížená rezistence současná necitlivost mikroorganizmů na antibiotika, – která mají podobnou chemickou strukturu a stejný mechanizmus účinku. oboustranně zkřížená – rezistence na jedno ATB znamená rezistenci i na ATB druhé – Např. penicilin G a V nebo tetracykliny navzájem jednostranně zkřížená – může být citlivost baktérií vůči jednomu z antibiotik zachována – Např. meticilin a penicilin G – stafylokoky rezistentní na penicilin G nemusí být rezistentní na meticilinu; meticilin-rezistentní stafylokoky jsou zcela určitě rezistentní na penicilin G).

17 Tab.č.3 Mechanizmy rezistence na atb beta-laktamová atbzměna penicilin vazebných proteinů  permeabilita produkce beta-laktamáz aminoglykosidy makrolidy snížená vazebnost na ribozómy  permeability buněčné stěny produkce inaktivujících enzymů chloramfenikol  vazebnosti na cílové ribozómy  permeability buněčné stěny  aktivity chloramfenikol-acetyltransferázy Tetracykliny  transport k ribozómům aktivní buněčný eflux (vylučování antibiotika z buňky) Chinolonyrezistence DNA-gyrázy  permeability buněčné stěny aktivní buněčný eflux Sulfonamidy Trimetoprim rezistence syntetázy kyseliny listové rezistence reduktázy kyseliny dihydrolistové  permeability buněčné stěny

18 A. Genetické alterace vedoucí k rezistenci Vyvíjí se na podkladě schopnosti DNA prodělat spontánní mutace či přenosu z jednoho na druhý organismus. 1. Spontánní mutace DNA: Chromosomální alterace. Mutace mohou persistovat, být opraveny či být letální pro buňku. Pokud buňka přežije – může se replikovat a přenášet mutované vlastnosti – vznik ATB- rezistentních kmenů. Např. rifampicin-resistentní M. tuberculosis při užití rifampicinu samotného. 2. Rezistence na podkladě přenosu DNA: Zvláště klinicky důležitý je rezistence na podkladě přenosu DNA z jedné na druhou bakterii. Vlastnosti rezistence obvykle enkódovány v extrachromosomálních R faktorech (plasmidy rezistence). Většina rezistentní genů je zprostředkována plasmidy. Plasmidy mohou vstoupit do buňky transdukcí, transformací či konjugací bakterií.

19 B. Změněná exprese proteinů u rezistentních mikrobů Např. chybění či změna cílového místa účinku ATB, pokles prostupu na podkladě snížené permeability, zvýšení efluxu látky, přítomnost ATB-inaktivujících enzymů. 1. Modifikace místa účinku: Např. rezistence S. pneumoniae na beta-laktamy zahrnuje změny v jednom či více penicilin-binding proteinech, takže snížená schopnost ATB se navázat. 2. Snížení nahromadění ATB: Pokles uptake či zvýšený efflux ATB – tak snížení potřebné koncentrace ATB. Např. G- mohou bránit penetraci ATB (beta-Iaktamy, TTC, chloramfenikol) změnou v počtu a struktuře porinů (kanálů) ve vnější membráně. Také možnost effluxové pumpy. 3. Enzymatická inativace: Schopnost rozkládat či inaktivovat ATB. Např. 1) beta-laktamázy ("penicilinázy") hydrolyticky inaktivují beta-laktamový kruh PNC, cefalosporinů a příbuzných látek; 2) acetyltransferázy - přenos acetylové skupiny na ATB (inaktivace chloramfenikolu, aminoglykosidů; 3) esterázy hydrolyzují laktonový kruh makrolidů.

20 Nežádoucí účinky Typ A (augmented) Vyvolány shodným mechanismem jako účinek terapeutický – zvýšením terapeutického či jiného účinku léčiva Přímo závisí na podané dávce léčiva (koncentraci v plasmě) – Příčinou je často nevhodně zvolené dávkovací schéma (velikost dávky a/nebo dávkovací interval) či non-compliance (např. nedodržení doporučených opatření) – Příčinou mohou být změny ve farmakokinetice např. porucha eliminace či snížená vaznost na plaz. protein) v důsledku patologického stavu (selhání jater, ledvin, hypoalbuminemie) v důsledku věku (např. nižší renální eliminace ve stáří) – Příčina může být i ve farmakodynamice predispozice či vlivem patol. stavu – pozor na KONTRAINDIKACE

21 ATB NÚ – typ A – biologické účinky způsobeny změnou přirozené bakteriální mikroflóry – kůže nebo sliznic. časté při používání širokospektrých antibiotik – např. ampicilin, tetracykliny A) Vyvolávají dysfunkce – Příkladem jsou dyspeptické potíže, průjmy, hypovitaminóza K s následnými poruchami hemostázy. B) superinfekce – přerůstáním kvasinek (Candida albicans) nebo rezistentních bakterií (Staphylococcus epidermidis, S. aureus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae) – bývají pak těžko léčitelné Probiotika

22 Nežádoucí účinky Typ B (bizzare) Vznikají na základě: – Imunologické reakce na léčivo - alergie – Genetické predispozice - idiosynkrazie Jsou neočekávané – Nemají přímý vztah k mechanismu farmakologického účinku – Nemají přímý vztah k podané dávce – Vyskytující s mnohem nižší frekvencí (0,1-0,01%) – Mívají častěji vážnější následky (i vyšší mortalita)

23 Alergie Po předchozí senzibilizaci – i malou dávkou antibiotika/rozpadovým produktem/metabolitem – časté u penicilinů - je potřeba po nich pátrat v anamnéze Kojení – léčba mastitis? Klinické projevy jsou pestré – například polymorfní exantémy, kopřivka, eozinofilie, edémy, horečka, konjunktivitida, fotodermatózy, záchvat bronchiálního astmatu až anafylaktický šok. Nebezpečné formy jsou spojeny zejména s parenterálním podáním antibiotika. 75 % všech alergických reakcí - peniciliny

24 Nežádoucí a toxické účinky – typ C ÚČINKY C – Continuous – S dlouhodobým užíváním – kumulativní ototoxicita po aminoglykozidech ÚČINKY D - Delayed – se projevují po delší době latence – teretogenita TTC, chinolonů – FDA klasifikace

25 Zásady používání ATB Správná volba antimikrobiální látky Velikost dávky a cesta podání Doba léčby Kombinace léčiv Monitorování antimikrobiální terapie

26 Správná volba antimikrobiální látky Identifikace původce – empirická vs. cílená terapie Charakteristiky nemocného – věk resp. funkce eliminačních orgánů, sex (těhotné, kojící), hmotnost, alergie, genetické faktory, ledvinné a jaterní funkce, současná léčiva Vlastnosti léčiva – spektrum (úzkospektrá, širokospektrá, G+, G-), farmakokinetika, nežádoucí účinky a interakce, cena

27 Cílená antibiotická terapie na základě identifikace původce infektu – Nejprve je izolován původce a následně je určena jeho citlivost na antibiotika – !!! Výtěr před prvním podáním…….. Výběr spíše látky s nejužší spektrum účinku a zároveň nejnižší možnou toxicitu – penicilin G v případě pneumokokové infekce důležitá zejména v léčbě chronických infekcí – bývají vyvolány vysoce rezistentními původci pseudomonádami nebo stafylokoky

28 Empirická terapie ATB Používaná u akutních infekcí – bez bakteriologického průkazu původce A) běžné komunitní infekce/profylaxe – volí se antibiotikum, které nejvíce odpovídá očekávanému spektru patogenních mikrooorganizmů a má potřebné farmakokinetické vlastnosti. Např. infekce ran způsobují obvykle stafylokoky nebo streptokoky infekce močových cest vyvolávají nejčastěji G-neg enterobakterie – navíc třeba, aby se antibiotikum vylučovalo ledvinami a dosahovalo v cílové tkáni vysokých koncentrací.

29 Správná volba antimikrobiální látky B) U život ohrožujících infekcí – Např. iniciální terapie purulentní meningitidy, sepse, peritonitidy, infikované gangrény, u rozsáhlých infikovaných popálenin, nebezpečných pooperačních infekcí, endometritidy, u adnexitidy a febrilního abortu. – baktericidní nutno navodit dostatečný účinek co nejrychleji, aniž by byl znám původce, – širokospektrá antibiotika nebo – kombinace antibiotik společně široké spektrum obsáhnou – např. cefotaxim + piperacilin

30 Choise in dentistry Pericoronitis – Metronidazole or amoxicillin – Antibacterial required only in presence of systemic features of infection or of trismus or persistent swelling despite local treatment; treat for 3 days or until symptoms resolve Acute necrotising ulcerative gingivitis – Metronidazole or amoxicillin – Antibacterial required only if systemic features of infection; treat for 3 days or until symptoms resolve Periapical or periodontal abscess – Amoxicillin or metronidazole – Antibacterial required only in severe disease with cellulitis or if systemic features of infection; treat for 5 days Periodontitis – Metronidazole or doxycycline – Antibacterial required for severe disease or disease unresponsive to local treatment

31 Zásady používání ATB Správná volba antimikrobiální látky Velikost dávky a cesta podání Doba léčby Kombinace léčiv Monitorování antimikrobiální terapie

32 Cesta podání SPC - i.v., i.m., p.o. A) průběh onemocnění + původce B) vlastnostmi antibiotika – jeho farmakokinetikou i farmakodynamikou Funkce eliminačních orgánů – kumulace – toxicita C) aktuálním stavem nemocného – Je možná absorpce z GIT?

33 Cesta podání Parenterálně – u těžkých systémových infekcí (sepse, meningitidy atd.) – perorálně nelze dosáhnout dostatečné koncentrace v místě infekce – stav nemocného neumožňuje jinou než parenterální aplikaci - bezvědomí a onemocnění GIT Perorálně – místní i celková – biologická dostupnost!!! – Systémové lehčí a středně těžší infekce.

34 Zásady používání ATB Správná volba antimikrobiální látky Velikost dávky a cesta podání Doba léčby Kombinace léčiv Monitorování antimikrobiální terapie

35 Doba léčby Dle původce, lokalizace infekce a jejího průběhu – obvykle postačuje nepřetržitá 5-10 denní léčba Specifické případy – jednorázová léčba/profylaxe terapeutický úspěch se projeví ústupem klinických a laboratorních známek infekce – hlavně teploty, CRP Akutní – Není-li uvedeno jinak, pak u lehčích infekcí má terapie trvat ještě hodin po poklesu teploty a ústupu známek infekce. Chronických procesy – I měsíce osteomyelitida, tuberkulóza, endokarditida, mozkový absces atd

36 Zásady používání ATB Správná volba antimikrobiální látky Velikost dávky a cesta podání Doba léčby Kombinace léčiv Monitorování antimikrobiální terapie

37 Kombinace léčiv - vhodné Pro posílení účinku (synergizmus) obou látek Podstatou synergizmu je: – sekvenční blokáda současnou inhibicí po sobě jdoucích metabolických pochodů nezbytných pro život bakterie (trimetoprim + sulfonamid), – inhibice enzymatické inaktivace amoxicilin s kyselinou klavulanovou – zvýšení průniku antibiotika do bakterie kombinace beta-laktamového antibiotika s aminoglykozidem

38 Kombinace léčiv - nevhodné – snížení účinku Bakteriostatické s baktericidním ATB – účinek baktericidních antibiotik je závislý na aktivním množení mikroorganizmů např. kontinuální syntéza buněčné stěny – Bakteriostáza vlivem bakteriostatického ATB vede k podstatné redukci účinku antibiotika baktericidního. antibiotik, které silně indukují beta-laktamázy – Imipenem a ampicilin

39 Zásady používání ATB Správná volba antimikrobiální látky Velikost dávky a cesta podání Doba léčby Kombinace léčiv Monitorování antimikrobiální terapie

40 Základním je sledování klinického stavu nemocného. – Především pátrat po známkách selhávání terapie nebo – rozvíjejících se nežádoucích až toxických účincích v první fázi mohou být reverzibilní

41 Monitorování – úprava dávky SPC! U antibiotik s širokým farmakoterapeutickým oknem – interval mezi minimální toxickou a minimální terapeutickou koncentrací – podle závažnosti onemocnění (farmakodynamický princip). U antibiotik s úzkou terapeutickou šíří např. u aminoglykozidů – zvyšování dávky riskantní – Velikost dávky je vhodné upravovat podle plazmatických koncentrací (farmakokinetický princip).

42 TDM – vhodné u ATB s Jasnou závislostí mezi plazmatickými koncentracemi a terapeutickými – nebo toxickými účinky, s úzkým terapeutickým oknem – tj. s malým rozsahem mezi terapeutickou a toxickou koncentrací (aminoglykozidy), výraznou interindividuální a intraindividuální variabilitou – Je prostor pro úpravu dávkování u rizikových skupin nemocných – porucha funkce ledvin při terapii vankomycinem

43 Profylaktické podání ATB riziko rezistencí a superinfekcí – pouze tam, kde přínos je větší než riziko. příklady – prevence streptokokové infekce u nemocných s historií revmatické srdeční choroby –Pendepon - i řadu let – nemocní s implantovanou např. umělou srdeční chlopní k zábraně infikování náhrady před extrakci zubu. – Prevence TBC či meningitidy u těch, kteří jsou v těsném kontaktu s infikovanými pacienty. – před některými chirurgickými (septickými) zákroky (např. střevními, náhrada kloubu, některé gynekologické) pro prevenci infekce.

44 Classification of some antibacterial agents by their sites of action. (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006) CELL WALL CELL MEMBRANE DNA THFA PABA Ribosomes mRNA Inhibitors of cell membrane function Isoniazid Amphotericin B Inhibitors of nucleic acid function or synthesis Fluoroquinolones Rifampin Inhibitors of metabolism Sulfonamides Trimethoprim Inhibitors of cell wall synthesis  -Lactams Vancomycin Inhibitors of protein synthesis Tetracyclines Aminoglycosides Macrolides Clindamycin Chloramphenicol

45 ATB inhibující syntézu bakteriální buněčné stěny. Inhibitory syntézy bakteriální buněčné stěny Inhibitory betalaktamáz Betalaktamová antibiotika Ostatní antibiotika PENICILINY CEFALOSPORINY KARBAPENEMY MONOBAKTAMY 1. GENERACE2. GENERACE 3. GENERACE 4. GENERACE Kyselina klavulanová Sulbaktam Tazobaktam Bacitracin Vankomycin, Daptomycin Imipenem/cilastatin Meropenem Ertapenem Aztreonam Cefepime Cefpirom Amoxicilin Ampicilin Dicloxacillin Indanyl carbenicillin Methicillin Nafcillin Oxacillin Penicillin G Penicillin V Piperacillin Ticarcillin Cefadroxil Cefazolin Cephalexin Cefaclor Cefprozil Cefuroxime Cefoxitin Cefdinir Cefixime Cefotaxime Ceftazidime Ceftibuten Ceftizoxime Ceftriaxone (podle Lippincott´s Pharmacology, 2009)

46 INHIBITORY SYNTÉZY BUNĚČNÉ STĚNY Baktericidní – Buněčná stěna důležitá pro udržení viability mikroorganizmu Pro maximum účinku je třeba, aby mikroorganismy proliferovaly. – Malý či žádný efekt na bakterie, které nejsou v růstové fázi !! – Nekombinovat s bakteriostatickými ATB Zejména  -laktamy, vancomycin

47 Gram+

48 Gram-

49  -laktamová antibiotika Peniciliny, cefalosporiny, monobaktamy, karbapenemy Identický mechanizmus účinku – Inhibice transpeptidasy – PBP katalyzuje tvorbu příčných můstků mezi peptidoglykanovými řetězci. – Uvolnění autolysinů Enzymy podílející se na remodelaci bb. stěny zejména u G+ koků  -lakt podporují uvolnění bez vlivu na syntézu stěny Odlišnosti ve struktuře – rozdílné vlastnosti – antimikrobiálním spektrem, kinetikou a citlivostí na degradující enzymy bakterií

50 PENICILINY - PEN 1928, A. Fleming Jedny z nejméně toxických léčiv – hlavní NÚ je hypersensitivita Struktura substituentů na  -laktamovém kruhu vede k odlišnostem – antimikrobiálním spektrem, stabilitou v žaludečním prostředí a citlivostí na degradující enzymy. Baktericidní – interferují s posledním stupněm syntézy bb. stěny – vedou k lýze bb., účinné proti rychle rostoucím mikrobům, které syntetizují peptidoglykanovou stěnu – inaktivní proti mykobakteriím, houbám a virům Postrádají peptidoglykanovou strukturu membrány Penicillin G

51 PEN - Antibakteriální spektrum Obecně - gram-positivní mikroorganismy – mají stěnu buňky, kterou mohou PNC snadno prostupovat a tudíž jsou citlivé na PNC. Gram-negativní - dle struktury PNC – G-neg mikroorganismy mají zevní lipidovou membránu lipopolysacharid – LPS - endotoxin překážka pro hydrofilní PNC Nutné poriny, které umožňují vstup přes membránu. Pseudomonas aeruginosa nemá poriny – je rezistentní na mnoho ATB.] Neaktivní vůči intracelulárním patogenům

52 1. ZÁKLADNÍ (PŘIROZENÉ) PENICILINY PENICILIN G (benzylpenicilin) – účinkuje na gram-positivní a gram-negativní koky, gram-positivní tyče a spirochety. – Citlivý na účinek beta-laktamáz. Není acidoresistentní. – PNC G – krystalická sůl i.v. podání – většinou formou infuze – PROKAIN PNC G Emulze - prodloužený účinek – nutné i.m. podání – BENZATHIN PNC G Suspenze – účinek 7-10 dnů – nutné i.m. podání PENICILIN V (fenoxymetyl PNC) – nyní i benzathin-fenoxy... – Je acidoresistentní – p.o. podání – spektrum podobné PNC G, ale nedosahuje takových koncentrací neužívá se pro léčbu septikémie - má vyšší MIC/MBC

53 2. ANTISTAFYLOKOKOVÉ PENICILINY oxacillin, methicillin, – nafcillin, cloxacillin, dicloxacillin – neregistrované – Meticilin pouze in vitro pro testování rezistence penicilinázo-rezistentní – proti stafylo a streptokokům, které produkují penicilinázu MRSA – Meticilin-resistentní staphylococus aureus – obvykle citlivé na vankomycin, případně na ciprofloxacin, rifampicin.

54 3. AMINOPENICILINY ampicilin a amoxicilin Rozkládány  -laktamázami !!! PNC s rozšířeným spektrem - kvůli účinku na gram-negativní tyče. H. influenzae, E. coli – Užívány u respiračních a močových infekcí – amoxicilin profylakticky ve stomatologii u nemocných s chlopenní vadou před širším chirurgickým zákrokem. – ampicilin je lékem volby proti gram-positivnímu bacilu Listeria monocytogenes. Rezistence – může být problém – inaktivace plasmidově-mediovanou penicilinázou. Kombinace s inhibitorem beta-laktamázy – (např. s klavulanovou kys. či sulbaktamem) chrání PNC před účinkem enzymů.

55 4. ŠIROKOSPEKTRÉ ANTIPSEUDOMONÁDOVÉ KARBOXYPENICILINY TIKARCILIN antipseudomonádové PNC, nejsou odolné proti penicilináze (S. aureus jsou rezistentní). Možnost užít (jako lék 2. volby) u anaerobních infekcí Bacteroides fragilis. Účinné proti mnoha gram-negativním bacilům, neúčinné na klebsielu (produkuje penicilinázu). Ticarcilin a klavulanová kys. či tazobaktam – rozšíření spektra i na mikroorganismy produkující penicilinázu.

56 4. Další PNC Acylureidopeniciliny - piperacilin – G- - zejména proti Pseudomonas aeruginosa – Citlivé na beta laktamázy kombinace s tazobaktamem – mezlocilin, azlocilin – v současnosti v ČR neregistrované PNC a aminoglykosidy – Synergisticky PNC změnou permeability stěny usnadňují průnik aminoglykosidů – nikdy ne do stejné infuse kladně nabité aminoglykosidy tvoří inaktivní komplex s negativně nabitými PNC). PNC S REVERSNÍM SPEKTREM: mecilinam - neregistrovane – Účinné proti gram-negativním enterickým bakteriím hydrolyzovány beta-laktamázami – Pivmecilinam je proléčivo, hydrolyzován na mecillinam.

57 Peniciliny – farmakokinetika (PK) Hydrofilní látky Většina PNC nekompletně absorbována z GIT – musí být dávky dostatečné a zůstává tak dost látky na ovlivnění střevní flory. – Amoxicilin - F 95 % podávat nalačno – PNC-V a penicilinázo-rezistentní PNC – nejčastěji minut před jídlem či 2-3 hodiny po jídle – Ostatní PNC ovlivněny přítomností potravy méně

58 Peniciliny - PK Distribuce extracellulárně Všechny PNC přestupují placentární bariéru – nebyla prokázána teratogenita – typ A/B dle FDA. Penetrace do určitých míst (např. kosti, HEB) je nedostatečná, pokud není v těchto místech zánět. – Během akutní fáze (první dny) jsou zánětem postižené meningy více prostupné pro PNC - zvýšení poměru množství PNC v CNS oproti plasmě – při ústupu zánětu se obnovuje neprostupnost HEB pro PNC. prakticky nejsou metabolizovány

59 Peniciliny - PK Exkrece - Ledvinami: – primárně tubulární sekrecí (až 90 %) a glomerulární filtrací. – potřeba upravit dávku u nemocných s postižením ledvin ! T1/2 PNC G se může prodloužit z 0,5-1,0 h na 10 h u renálního selhávání. – Probenecid inhibuje tubulární sekreci PNC !! PNC – bezpečné – široké th okno Oxacilin – Také do žluče PNC také do mateřského mléka – Alergizace kojence??

60 Peniciliny – cesty podání Podávání: Dle stability v kyselém pH a závažnosti infekce. i.v. či i.m. – PEN G, piperacilin a ampicilin se sulbaktamem pouze p.o. – Penicilin V, amoxicilin a amoxicilin s kys.klavulanovou i.m. depotní formy – Prokain penicilin G a benzathin penicilin G podávány (pomalu absorbovány po dlouhou dobu).

61 Peniciliny - NÚ PNC patří mezi nejbezpečnější léky, i kdy jsou přítomny NÚ Hypersensitivita – Nejdůležitější, cca 5% nemocných má nějaký typ reakce od urtikárie až po těžké příznaky (angioedém, anafylaxe). – Zkřížené alergické reakce se mezi beta-laktamovými ATB – Mononukleosa vs ampicilin – 100 % vyrážka Průjmy: – dysbalance střevní flory, větší u PNC, které jsou méně vstřebávány i pseudomembránová kolitida Nefritida: – Akutní intersticiální nefritida např. po vysokých dávkách ampicilinu Neurotoxicita: – PNC dráždí nervové tkáně – možnost křečí po intrathekálním podání či při vysokých hladinách (riziko u epileptiků).

62 Peniciliny - NÚ – Destičková dysfunkce snížení agregace - zejména piperacilin a částečně i PNC G Pozor u nemocných s antikoagulační léčbou apod. Kationtová toxicita: – PNC jako Na či K soli. Nadbytek sodíku může vést k hypokalemické acidose. Hoigné syndrom – suspense PNC chybně i.v. »»» embolisace plicních žil »»» tachypnoe, úzkost, dyspnoe Nikolauův syndrom – suspense PNC chybně i.a. »»» embolisace v arteriích »»» i případně nutnost amputace

63 Inhibitory beta-laktamáz Hydrolýza beta-laktamového kruhu – (enzymatickým štěpením či kyselinou) vede ke ztrátě antimikrobiální aktivity. klavulanová kyselina, sulbaktam, tazobaktam – Obsahují beta laktamový kruh, ale nemají významnou antibakteriální aktivitu. – váží na beta-laktamázy a inaktivují je např.: AUGMENTIN - amoxycilin a klavulanová kys – Všechny beta-laktamázy nejsou inhibovány (např. tazobaktam s piperacilinem neovlivňuje beta- Iaktamázy P. aeruginosa – ta je tudíž odolná na piperacilin.

64 ATB inhibující syntézu bakteriální buněčné stěny. Inhibitory syntézy bakteriální buněčné stěny Inhibitory betalaktamáz Betalaktamová antibiotika Ostatní antibiotika PENICILINY CEFALOSPORINY KARBAPENEMY MONOBAKTAMY 1. GENERACE2. GENERACE 3. GENERACE 4. GENERACE Kyselina klavulanová Sulbaktam Tazobaktam Bacitracin Vankomycin, Daptomycin Imipenem/cilastatin Meropenem Ertapenem Aztreonam Cefepime Cefpirom Amoxicilin Ampicilin Dicloxacillin Indanyl carbenicillin Methicillin Nafcillin Oxacillin Penicillin G Penicillin V Piperacillin Ticarcillin Cefadroxil Cefazolin Cephalexin Cefaclor Cefprozil Cefuroxime Cefoxitin Cefdinir Cefixime Cefotaxime Ceftazidime Ceftibuten Ceftizoxime Ceftriaxone (podle Lippincott´s Pharmacology, 2009)

65 Cefalosporiny beta-laktamová ATB blízká PNC – strukturně, mechanismy úč. a rezistence – semisyntetické látky – více odolná vůči beta-laktamázám – neúčinné proti MRSA, L. monocytogenes, Clostridium difficile, and the enterococci. – Podle spektra – 4. generace 1. generace – Cefadroxil (po), cefazolin (iv) – jako PNC G deriváty, zejména G+ koky – G- - akronym PEcK účinkují na Proteus mirabilis, E. coli a Klebsiella pneumoniae (). cefazolin

66 CEFALOSPORINY 2. generace – Cefuroxim, cefprozil – HENPEcK vyšší aktivita proti 3 dalším G- mikrobům: H. influenzae, některé Enterobakterie a Neisserie Pozn.: CEFOXITIN je nejúčinnější cefalosporin proti Bacteroides fragilis. – aktivita proti G+ je slabší 3. generace – Výrazně méně účinné oproti 1. generaci proti G + kokům – zvýšený účinek proti G- bacilům výše uvedené + další enterické mikroorganismy a Serratia marcescens – Ceftriaxon, cefotaxim – lék voby při meningitidách. – Ceftazidim, cefoperazone - proti Pseudomonas aeruginosa – Cefixim, cefpodoxim – per os preparáty 4. generace – cefpirom, cefepim - vysoce účinné proti G+ i G– bakteriím včetně Pseudomonas aeruginosa + některé anaeroby

67 Cefalosporiny - PK p.o. či i.v. – dostupné pro všechny generace. Distribuce – všechny dobře do tělesných tekutin, – CNS nezávisle od přítomnosti zánětu – MBC dosažena pouze u 3. generace. např. CEFOTAXIM je lék volby při léčbě hemofilové meningitidy. – Cefazolin – zuby - profylaxe – Všechny přestupují placentou - bezpečné Eliminace – nezměněny tubulární sekrecí a/nebo glomerulární filtrací úprava dávek při selhávání ledvin. – Cefoperazon a ceftriaxon vylučovány žlučí užívány u nemocných s poruchou ledvin.

68 Cefalosporiny - NÚ Alergie: – vyhnout se nebo pozor u nemocných alergických na PNC (okolo 15% zkřížená alergie) - u ostatních incidence 1-2%. Průjmy, dysmikrobie disulfiram-like účinek: – Cefoperazon – jsou-li užity s alkoholem či léčivy obsahujícími alkohol - blokují 2. stupeň v oxidaci alkoholu – nahromadění acetaldehydu. – Methylthiotetrazolová skupina Krvácení: – po cefoperazonu – Kvůli účinkům proti vitaminu K (terapie vit. K). Nefrotoxicita

69 KARBAPENEMY imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem Širokospektré - rezervní – účinné proti pencilinázu produkujícím gram + a gram - včetně pseudomonas a anaerobů Byly popsány již i rezistentní kmeny Pseudomonas aeruginosa – zejména ertapenem – Jsou odolné vůči hydrolyse většinou beta-laktamáz. Podávány i.v., dobrá penetrace do CNS Exkrece glomerulární filtrací – Imipenem štěpen dehydropeptidasou I v proximálním renálním tubulu na inaktivní, ale nefrotoxický metabolit – Formulace s cilastatinem (inhibitor dehydropeptidáz) – chrání imipenem před rozkládáním a tak tvorbou toxických metabolitů – Tak je imipenem účinný i při léčbě infekcí močových cest – Ostatní nejsou štěpeny !! – Pozn: uprava dávky při selhávání ledvin. NÚ: – nausea, zvracení, průjmy – Eosinofilie a neutropenie méně časté – Vysoké hladiny mohou provokovat křeče – meropenem méně doripenem

70 MONOBAKTAMY aztreonam G- - úzké spektrum účinku - rezervní – rezistentní na účinky beta-laktamáz – Primárně proti enterobactericeae – Výjimečný v účinnosti proti Pseudomonas aeruginosa a dalším aerobním gram-negativním bakteriím. podáván i.v. či i.m., vylučován močí – může se kumulovat při ledvinném selhávání. NÚ: relativně netoxický – možnost flebitidy, vyrážky, – ojediněle porucha jaterních testů – Nízký imunogenní potenciál malá zkřížená reaktivita s protilátkami proti dalším beta-laktamům možná bezpečná alternativa při léčbě nemocných alergických na PNC.

71 Glykopeptidy Vankomycin, teikoplanin, telavancin – Dalbavalcin, bacitracin Baktericidní – Zabraňuje syntézu peptidoglycanu bb stěny – D-ala-D-ala vyhrazeny pro MRSA a MRSE (epidermidis), enterokokové infekce – lokálně pro kolitidu Clostridium difficile – Vankomycin užíván profylakticky u stomatologických pacientů s náhradou srdeční chlopně či u nemocných alergických na PNC v chirurgii. působí synergisticky s aminoglykosidy – lze užít při léčbě enterokokové endokarditidy VRE – vankomycin rezistentní enterokoky – quinopristin/dalfopristin a linezolid Nové inhibitory syntézy proteinů – Daptomycin Blokátor funkcí membrány

72 vankomycin Parenterálně pomalou i.v. infusí min – vhodné TDM – pro léčbu systémových infekcí nebo profylaxe – zánět umožňuje přestup meningy – možná kombinace s ceftriaxonem p.o. se nevstřebává z GIT – užíván při léčbě pseudomembranósní kolitidy % vylučován glomerulární filtrací – upravit dávkování při selhávání ledvin – nebezpečí kumulace - normálně T1/2 = 6-10 h; více než 200 h při těžkém selhávání. NÚ: – V místě infuse - flebitis + horečka, zimnice, vyrážka – syndrom „rudého muže“ při rychlém podávání - (vyplavení histaminu) – možný až šokový stav – ototoxicita a neurotoxicita V závislosti na dávce – kochleární poškození - při hladinách v séru nad 80 ug/ml Rezistence: – relat. řídká, ale narůstá; – plasmidově-mediované změny v permeabilitě a patrně též snížením vazby vankomycinu na cílové struktury.

73 Telavancin semisyntetický odvozený od vancomycin. – Podobné G+ spectrum jako vancomycin – Rezistentní Staphylococcus and Streptococcus sp. – Není efektivní proti VRE nebo E. faecium – T 1/2 cca. 8 hrs - once-daily i.v. možné – Exkretován v ledvinách, TDM není nutné – 2 mechanizmy: Jako vancomycin – inhibice syntézy bb stěny blokádou napojení D-Ala-D-Ala terminu na peptidoglykan Zvýšení permeability bakteriální membrány Ztráta membránového potenciálu AE identické s vankomycinem (red, oto, nef) Možnost prodloužení QT intervalu

74 Daptomycin – Cyklický lipopeptid – produkt Streptomyces roseosporus Léčba rezistentních G+ včetně MRSA and VRE – vancomycin-resistant enterococci Pro komplikované infekce kůže, endocarditis a bakteremie S. Aureus – Nevhodný u pneumonie - inaktivovaný surfaktantem bactericidní - concentration-dependent killing – podáván i.v. infuzí Mechanismus: depolarizace bb membrány – K efflux; inhibice DNA-, RNA-, a proteo-syntézy Renální eliminace – Nutná úprava dávkování u selhávání ledvin, nemetabolizován NÚ: myopatie (vhodné vysadit před podáním statiny), zácpa, nauzea, bolesti hlavy, nespavost, vzestup transaminas

75 ATB působící místně bacitracin – směs polypeptidů, která inhibují syntézu stěny buňky – anti-G+ – Užití omezeno na místní aplikaci kvůli těžké nefrotoxicitě. polymyxin b, kolistin – Kationické detergentní vlastnosti, baktericidní na G – (pseudomonas, koliformní); nejsou absorbovány z GIT – NÚL: neuro- a nefrotoxicita – Užití: sterilizace střeva, místní léčba (oči, uši, kůže) mupirocin (Bactroban) – inhibuje proteosyntézu (inhibicí tRNA synthasy)– G+ včetně MRSA – lokální léčba kožních povrchových infekcí neomycin + bacitracin (Framykoin)

76 Antiseptika – místní Chlorhexidin carbetopendecin

77 Inhibitory syntézy bílkovin Účinek cílen na bakteriální ribosomy – selektivní – 70 S vs 80s – liší se od savčích cytoplasmatických ribosomů Nicméně podobné rysy existují – vysoké hladinách látek mohou vést k poškození lidských a toxicitě např. chloramfenikol či tetracykliny

78 Inhibitory syntézy bílkovin Tetracykliny – Doxycyklin, (minocyklin) Glycylcykliny – Tigecyklin Aminoglykosidy – Gentamicin, amikacin, tobramycin, streptomycin, neomycin Makrolidy/ketolidy – Erthromycin, klarithromycin, azithromycin, telithromycin Others – Chlormfenikol, klindamycin, linezolid, quinupristin/dalfopristin

79 Tetra/glycyl- cykliny doxycyklin, (minocyklin), tigecyklin (pouze pro i.v.) příbuzné látky – malé rozdíly v klinickém účinku, většinou na podkladě rozdílů ve farmakokinetice širokospektrá – G + i G- …. současně intracelulární infekce rickettsiové, mykoplasmatické a chlamydiové bakteriostatická ATB – vazba na 30S subjednotku bakteriálních ribosomů – blokuje přístup amino acyl-tRNA na mRNA-ribosomový komplex Vstup TTC do citlivých mikroorganismů – nutné transportními proteiny lokalizovanými na vnitřní bakteriální cytoplasmatické membráně Rezistence – Častá -mezi TTC kompletně zkřížená (transport) – ne tigecyklin – většina penicilinasu-produkujících stafylokoků je nyní na TTCs necitlivá Doxycyklin

80 Tetracykliny - PK Lipofilní - úplná absorpce – Možnost tvorby chelátů s potravinami a léky obsahujícími kalcium a obecně dvoj- a trojmocné kationty např. antacida s Mg a Al, železem Pozn: Pozor, aby si pacient neléčil sám zažívací problémy spojené s TTC antacidy Distribuce: – koncentrovány v játrech, ledvinách, slezině a kůži a vazba na tkáně, které kalcifikují např. zuby, kosti, či nádory s vysokým obsahem kalcia (např. žaludeční karcinom). – Omezený průnik do CSF, hladiny nejsou dostatečné pro léčbu Všechny TTC přestupují placentou a koncentrují se v kostech a dentici plodu. velmi dobrá penetrace do ischemických tkání (abscesy...)

81 Tetracykliny - PK Lipofilní - částečně metabolizovány – Konjugace – metabolity jsou vylučovány do žluči a následně stolicí, Částečný enterohepatální cyklus Doxycyklin – v moči minimum - nevhodné pro UTI – Možno podat při poruše funkce ledvin Vylučovány též do mateřského mléka – Kojení KOI

82 Tetracykliny - NÚ ALERGIE Žaludeční potíže: Lze snížit současným požitím potravy (ne mléčné !!). Kalcifikující tkáně: Deposice v kostech a dentici při růstu dětí - diskolorace a hypoplasie zubů - TTC zuby, dočasná porucha růstu - KI užití v těhotenství a u dětí mladších 8 let (resp. před druhou denticí) !!! Hepatotoxicita- cholestatické Fototoxicita: často zejména po doxycyklinu Vestibulární problémy: (např. závratě, nausea, zvracení) po minocyklinu (koncentruje se v endolymfě ucha a ovlivňuje funkci). Superinfekce: kandidové (vagina) či resistentními stafylokoky (střevo) dysmikrobie - hypovitaminosa B a K Benigní intrakraniální hypertenze – pseudotumor cerebri - raritní anorektální a anogenitální syndrom (svědění v oblasti anu a genitálií) antianabolický efekt - hypodynamie snížení aktivity pankreatické lipasy a amylasy – KI - Při poruše funkce ledvin neužívat TTC (kromě doxycyklinu). - Děti, těhotenství, kojení.

83 Tetracykliny – klinické použití antibiotika první volby – rickettsie, mykoplasmata, chlamydie – brucelosa, cholera, Lymská boreliosa, mor druhá linie – bakterie – užiteční u smíšených infekcí dýchacích cest a akné democloxylin – inhibuje účinek ADH – ind SIADH ind. hyponatremie způsobená SIADH – nyní preferovány vaptany – sekrece ADH např některými nádory

84 Tigecyclin – Spektrum podobné doxycyklinu ale včetně – MRSA, multidrug resistant S. pneumoniae, VRE, částečně anaeroby není efektivní vůči Proteus a Pseudomonas sp. – Tigecyklin vyvinut pro překonání rezistence na TTC použití u komplikovaných infekcí kůže, měkkých tkání a intraabdominálních – ne u diabetické nohy – podáván i.v. PK jako TTC exkrece žlučí a stolicí – NÚ – podobné TTC včetně zubů a kostí

85 Aminoglykosidy gentamicin, amikacin, tobramycin, streptomycin, isepamicin – Systémové infekce – jen kombinace s dalšími – Užití částečně limitováno závažnými NÚ a toxicitou Neomycin – Lokální aplikace Včetně GIT aplikace - při jaterním komatu pro eradikaci střevní bakteriální flóry, předoperační příprava střeva Zejména proti G- – Aerobní mikroorganizmy – pro vstup vyžadují kyslík- dependentní systém transportující ATB přes bb membránu – tuberkulosa (mor, tularemie) streptomycin, výjimečně kanamycin Baktericidní - Inhibice syntézy bílkovin – vazba na 30S ribosomální podjednotku

86 Aminoglykosidy Rezistence - převážně rychlá (streptomycinový typ) – zvyšuje se, je celosvětovým problémem; mechanizmy: – Snížení uptake - chybění kyslík-dependentního transportního systému. – Změna receptoru: 30S ribosomální podjednotka má sníženou afinitu pro aminoglykosidy. – Enzymatické modifikace: nejdůležitější – plasmidově podmíněná syntéza např. acetyltransferáz, nukleotidyltransferáz a fosfotransferáz celkem 9 a více těchto enzymů !) modifikuje a inaktivuje aminoglykosidy. Každý z těchto enzymů působí specificky na ATB amikacin a isepamicin – (a částečně netilmicin) jsou méně citlivé na enzymovou degradaci – Většinou účinkují i na mikroorganismy rezistentní např. na gentamicin.

87 Aminoglykosidy - PK Vysoce polární polykationtová struktura – brání jejich absorpci po orálním podání – pro systémový efekt nutno podávat parenterálně Distribuovány do většiny tělesných tekutin s výjimkou CSF – penetrace špatná i při zánětu meningů – kromě neomycinu je lze podat intrathékálně Všechny rychle vylučovány do moči – GF – nejsou metabolizovány. – kumulace při poruše funkce ledvin – nutnost úpravy dávkování.

88 Aminoglykosidy - NÚ Ototoxocita – Vestibulární i kochleární přímo ve vztahu k vysokým vrcholům v plasmě a k délce léčby – Hluchota může být ireversibilní, Přidružené poruchy rovnováhy – zejména u pacientů, kteří jsou současně léčeni např. furosemidem či dalšími ototoxickými léky Nefrotoxicita – Kumulace ATB v bb. proximálních tubulů – různé stupně poškození ledvin - od mírného až po těžkou akutní tubulární nekrosu Kurareformní účinek – nervosvalová paralysa: zejména po vysokých dávkách – pokles uvolňování ACh a citlivosti postsynaptických míst – Zejména rizikové u nemocných s myasthenia gravis – Antidotum- Ca 2+ Alergické reakce Kontaktní dermatitis často po místní aplikaci neomycinu. KOI – těhotenství FDA D - prostupují placentou a mohou se hromadit v plasmě fétu a amniotické tekutině - porucha sluchu může být navozena již ve fetálním období

89 Aminoglykosidy - použití nyní často jednou denně – snaha využít efekt první dávky a postantibiotický efekt – s cílem snížit toxicitu – Vhodné měření pouze Cmin rozděleně po 8 h – Výjimka - gravidita, neonatální infekce, bakteriální endokarditida, poruchy imunity – nelze spolehnout na PAE – leukocyty!!! Kalkulovat dávky na tělesnou hmotnost bez tuku – látky se do tuku nedistribuují TDM – pro předejití toxicitě, která je závislá na dávce – Cmax, Cmin Monitorování zejména pokud potencující faktory NÚ – stáří, onemocnění jater, ledvin – předchozí podávání aminoglylosidů, Funkční kumulace – zejména staří nemocní citliví na nefrotoxicitu a ototoxicitu !!

90 (a) Blood concentrations of aminoglycosides - 7 mg kg1 day1 OD (solid line), TD (dotted line) and continuous simulated infusions (dash-dotted line) versus the time in days. Also shown is the target trough level (TTL), (2 mg L1). (b) The corresponding reductions in number of viable bacteria versus the predicted time of eradication in days. The horizontal dashed-dotted line represents the target value for efficacy. Gentamicin S. Croes et al. / European Journal of Pharmaceutical Sciences 45 (2012) 90–100

91 Spektinomycin – neregistrován 2013 strukturně blízký aminoglykosidům blokuje 30S ribosomální podjednotkou – inhibice proteinové syntézy. Výlučně pro jednorázovou léčbu akutní kapavky – i.m. – způsobené penicilinázou-produkujícími Neisseria gonorrhea a/nebo u nekomplikované kapavky genitálií či rekta, – u nemocných alergických na PNC – Byly ale popsány spektinomycin-resistentní gonokoky. NÚ: možnost hypersensitivních reakcí

92 MAKROLIDY málo indikací, kde by se jednalo o lék volby – většinou alternativa místo PNC a alergických jedinců roxitromycin, klaritromycin – Klasické – 14C kruh spiramycin – lék volby pro léčbu prenatální kongenitální toxoplasmosy – nemá interakce jako erytromycin (lze spolu s teofylinem, cyklosporinem) azithromycin – 15 C- hydrofilní telitromycin (ketolid – viz dále) ireverzibilní vazba na 50S podjednotku ribosomu – inhibice translokace při syntéze bílkovin. Bakteriostatické či baktericidní (dle koncentrace a typu mikrobu).

93 MAKROLIDY binding irreversibly to a 50S subunit of the bacterial ribosome - inhibition of the translocation step of protein synthesis - bacteriostatic ERYTHROMYCIN CLARITHROMYCIN AZITHROMYCIN

94 MAKROLIDY Erytromycin – Spektrum podobné PNC G; + bakterie a spirochety, také N. gonorrhoe, užití u nemocných alergických na PNC a jako antistafylokové ATB – Intracelulární Chlamydia, Mykoplasma a Legionella Klaritromycin – Podobné ERY, ale také proti H. influenzae. – Vyšší aktivita proti intracelulárním patogenům Chlamydia, Legionella, Moraxella, Urea plasma species – Helicobacter pylori je vyšší. Azitromycin – méně účinný proti streptokokům a stafylokokům než erytromycin; – mnohem účinnější proti respiračním infekcím H. influenzae a Moraxella catarrhalis – Preferovaná léčba uretritid způsobených Chlamydia trachomatis Telitromycin – má obdobné spektrum k AZI, menší výskyt rezistence

95 MAKROLIDY Rezistence - závažný problém - často předepisované např. většina kmenů stafylokoků v nemocnicích Mezi všemi makrolidy a azalidy je úplná zkřížená rezistence !!! – telitromycin (ketolid) může být účinný proti mikroorganismům rezistentním na makrolidy Mechanizmy: – (1) neschopnost mikroorganismu vychytávat ATB – (2) pokles afinity vazebných míst na 50S ribosomální podjednotce – (3) přítomnost esteráz

96 Makrolidová antibiotika Obvykle p.o. aplikace, – i.v. podání spojeno s vysokou incidencí tromboflebitid, i.m. podání je bolestivé. Distribuce intracelulárně kromě CSF – výjimečná schopnost hromadění v makrofázích Zejména AZI – má velmí nízké Cpl – Při zánětu se zvyšuje prostup do tkání. – Jedny z mála ATB, která difundují do prostatických tekutin, – Koncentrují se v játrech

97 Makrolidová antibiotika Extensivně metabolizovány – Erytromycin/klaritromycin demetylován v játrech, – inhibuje biotransformaci řady látek – CYP450 např. teofylinu, antikoagulancií, karbamazepinu, cyklosporinu, antiarytmik I. třídy, statinů Exkrece: – primárně koncentrovány a vylučovány v aktivní formě ve žluči. – částečná enterohepatální cirkulace.

98 MAKROLIDY - NÚ GIT problémy: – časté, zejm. u starších přípravků mj. se erytromycin váže na motilinové receptory – prokinetický účinek Cholestatická žloutenka: – zejm. u některých forem erytromycinu, asi jako výsledek hypersensitivní reakce Ototoxicita: – Přechodná porucha sluchu po vysokých dávkách. Interakce – EMU, CLARI, TELI - inhibují jaterní metabolismus (inhibice enzymů) - toxické hromadění řady látek. Kontraindikace - nemocní s jaterní dysfunkcí (hromadí se v játrech); alergie. Telitromycin – Hepatotoxicita, prodloužení QTc intervalu, zhoršení myastenia gravis

99 LINKOSAMIDY - klindamycin Mechanizmus účinku – obdobný jako u makrolidů – rezistence není zkřížená s makrolidy Spektrum – G+ koky a anaerobní bakterie např. Bacteroides fragilis - častou příčinou abdominálních infekcí spojených s úrazem. – Clostridium difficile je vždy rezistentní na clindamycin Podání orální či parenterální – Dobře absorbován z GIT. Distribuce dobrá ve všech tekutinách kromě CSF (do mozku ne dostatečně ani při zánětu meningů). – Penetrace do kostí i bez přítomnosti zánětu Metabolizován a exkrece do žluči a moči – glomerulární filtrací - terapeuticky ale nedostatečné hladiny v moči - kumuluje se u nemocných s těžším poškozením ledvin a jater.

100 klindamycin - NÚ kožní vyrážky GIT poruchy porucha funkce jater nejtěžší NÚ je potenciálně smrtelná pseudomembranosní kolitida !! – způsobená přerůstáním Clostridium difficile, které produkuje toxiny – Orální aplikace vankomycinu obvykle účinná inhibice nervosvalového přenosu – potenciace účinku myorelaxačních l.

101 kvinupristin / dalfopristin 2013 neregistrovány Směs dvou streptograminů – 30:70 Rezervovány pro léčbu vankomycin-resistentních infekcí Enterococcus faecium - VRE – Neúčinné proti Enterococcus faecalis – Účinné na MRSA Baktericidní s dlouhým postantibiotickým efektem – Každá látka se váže na rozdílné místo na 50S ribosomu vznik stabilního ternárního komplexu PK -Metabolizovány – žluč – stolice Podávané i.v. v 5 % roztoku dextrosy – inkompatibilita s fysiol. R. – Penetruje do makrofágů a polymorfonukleocytů VRE jsou intracelulárně - nízké hladiny v CSF

102 kvinupristin / dalfopristin - NÚ Flebitidy GIT – Nausea, zvracení, průjmy Artralgie, myalgie, bolesti hlavy – při vysokých hladinách Hyperbilirubinémie – Celkový bilirubin zvýšen u cca 25 % nemocných, na podkladě kompetice s ATB při exkreci Interakce – Inhibice CYP3A4/MDR1– možnost zvýšení toxicity léčiv

103 LlNEZOLID Ind. rezistentní G+ organismy – MRSA, VRE (Enterococcus faecium i faecalis) – Nemocniční infekce – pneumonie atd. Inhibice bakt. syntézy proteinů – inhibicí tvorby 70S iniciačního komplexu. – Rezistence - není zkřížená s dalšími ATB Metabolizován – bez účasti CYP450 – Úplně absorbován po p.o. aplikaci, lze i i.v. – Široká distribuce v těle – Vylučován ledvinami i nerenálně NÚ Podobné makrolidům - dobře tolerován. – GIT problémy, nausea, průjem – bolesti hlavy, neuropatie – i optická – Vyrážka – trombocytopénie u cca 2 % (při léčbě delší než 2 týdny) – reversibilní po vysazení. – neužívat hodně potravin s tyraminem starší oxazolidinony měly schopnost inhibovat MAO – presorické reakce – linezolid snad ne

104 chloramfenikol proti širokému spektru G+ i G- organismů, i na anaeroby – H. Influenzae – zde dokonce baktericidní – I intracelulární - rickettsiae – vysoká toxicita - rezervován pro život ohrožující infekce Vazba na 50S ribosomální podjednotku bakterií – převážně b-statický – Inhibuje peptidyl transferasu – vysoké hladiny mohou inhibovat syntézu i savčích protein Určitá podobnost savčích a bakt. mitochondriálních ribozomů = toxické účinky na kostní dřeň. Výrazná penetrace – Možnost podat orálně či i.v.. – Široce distribuován včetně CSF !!! – včetně abscesů Metabolizován v játrech – konverze na glukuronid potom vylučován renálními tubuly Užití – Reservován pro těžké infekce kde nelze užít PNC/beta-laktamy – Břišní tyfus a paratyfus, salmonelózy se septickým průběhem, – H. influenzae - meningitidy, epiglotitidy, – pertuse a parapertuse, závažné infekce s výskytem aerobní a anaerobní flóry (plicní, abdominální, gynekologické apod.)

105 chloramfenikol - NÚ – Poměrně časté a závažné – limituje používání Anemie – Hemolytická Při deficitu glukoso 6-fosfát-dehydrogenáze. – reversibilní anemie závislá na dávce, výskyt během léčby – aplastické anemie idiosynkratická a obvykle smrtelná !!! 1: nezávisí na dávce - může se vyskytnou po ukončení léčby !!! GIT – Dysmikrobie, průjmy, hypovitaminosa B a K Interakce – inhibice CYP450 – např. S warfarinem, fenytoinu, gray baby syndrom – u novorozenců a nedonošených/předávkování u dospelých - kumulace nízká kapacita glukuronidázového systému a renálních funkcí interference s činností mitochondriálních ribosomů – Progredující cyanosa, kardiovaskulární kolaps, smrt Potenciální teratogen

106 OSTATNÍ ANTIBIOTIKA fusidová kyselina Úzké spektrum, steroidní struktura, účinná proti G+ bakteriím; – inhibuje syntézu bílkovin – bakteriostatická – Dobře absorbována, nepřestupuje přes HEB, koncentruje se v kostech. Kvůli systémové toxicitě (žloutenka) pouze lokálně – oční infekce – Užití zejména u PNC-rezistentních stafylokokových infekcí POLYMYXINOVÁ ANTIBIOTIKA - polymyxin b, kolistin – Basické polypeptidy, interakce s bb. membránou - povrchově aktivní látky – velmi toxická, selektivně užívány proti G- bakt. – (pseudomonas, koliformní). Baktericidní, řídká rezistence. Vysoká toxicita (nefro-, neuro-, hypersensitiva) – Užití hlavně lokálně – včetně inhalační podání u cystické fibrózy – Parenterálně výjimečně při těžkých infekcích.

107 metronidazol Inhibuje replikaci mikrobiální DNA Spektrum – Anaeroby, Trichomonas vaginalis a Entamoeba histolytica, C. difficile. Výborná penetrace – P.o. velmi dobře vstřebáván, výborně proniká do kostí, mozkových abscesů a CSF; prostupuje placentou a do mléka. – Metabolizován v játrech, vylučování ledvinami. Ind. – anaerobní infekce dutiny břišní (Bacteroides fragilis), – průjmech způsobených C. difficile, mozkových abscesech, – trichomonádové infekce – Lék volby při tetanu NÚ: – kovová pachuť v ústech, GIT problémy, závratě, bolesti hlavy, deprese, neuropatie- parestézie, kožní alergie, tmavá moč. Alkohol je KI (antabusová reakce). KI: 1. trimestr gravidity

108 (podle Lippincott´s Pharmacology, 2009) Chinolony, antimikrobiální antagonisté kyseliny listové a močová antiseptika FLUOROCHINOLONY ANTIMIKROBIÁLNÍ ANTAGONISTÉ KYSELINY LISTOVÉ 1. GENERACE Kyselina nalidixová 2. GENERACE 3. GENERACE 4. GENERACE Moxifloxacin Ciprofloxacin Norfloxacin Ofloxacin Levofloxacin Mafenidin Silver sufadiazine Succinylsulfathiazol Sulfacetamid Sulfadiazin Sulfametoxazol Sulfasalazin Sulfisoxazol

109 CHINOLONY Baktericidní - Blokáda DNA gyrasy (topoisomerasy II) a topoisomerasy IV – inhibice replikace bakteriální DNA – zkřížená rezistence s dalšími ATB je řídká – odlišný mechanismus „concentration-dependent killing“ – Vhodné dosáhnout 30x- a více násobek MBC Účinné především proti G- Enterobacteriacea, Pseudomonády, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Účinné při léčbě kapavky, ne syfilis; prostatitidy – Intracelulární Legionellaceae, chlamydie a Mycobaktérie mimo Mycobacterium avium G+ spektrum a antianaerobní – generace – např. Streptococcus pneumoniae

110 CHINOLONY 1. generace: – (nalidixová kyselina), norfloxacin – středně účinné proti G- – pouze malá koncentrace v plasmě – vhodné pro léčbu nekomplikovaných infekcí moč. Cest (UTI) + nekompliková prostatitis 2. generace: – ofloxacin, ciprofloxacin, pefloxacin – rozšířené působení proti G- a určitá aktivita proti G+ a atypickým/intracelulárním – Ciprofloxacin lék volby v profylaxi a léčbě anthraxu, nejúčinnější z chinolonů na P. Aeruginosa – cystická fibrosa Synergicky s beta-laktamy, také u rezist. TBC 3. generace: – Levofloxacin – rozšířená aktivita proti G- zůstává a zvýšená proti atypickým organismům a specifickým G+ baktériím – S. Pneumoniae 4. generace: – moxifloxacin, prulifloxacin – zvýšená aktivita proti G+, zůstává účinek proti G- a dále proti anaerobům Nové fluorochinolony obvykle ne jako léky první linie

111 CHINOLONY Výborná F po p.o. – % p.o (ale pouze % norfloxacin). I.v. formy vyšších generací k dispozici. – Vícemocné ionty zhoršení vstřebávání Antacida (s Al či Mg), přípravky se Zn, Fe nebo Ca2+ Distribuce do tkání a tekutin dobrá - ne do CNS nízká vazba na plasmat bílkoviny % Do mléka – KOI laktace – Hromadí se v makrofázích a polymorfonukleárních leukocytech účinné proti intracelulárním organismům – např. Legionella pneumophila, TBC Vylučovány ledvinami – !!! Ledvinné selhání!! Norfloxacin a ciprofloxacin částečně vylučovány do žluči. Cipro

112 CHINOLONY - NÚ – Málo časté - poměrně dobře tolerovány. GIT – nejčastější - nausea, zvracení, průjmy (3 – 6 % pacientů) CNS – bolesti hlavy, závratě – Epilepsie - pozor u nemocných s onemocněním CNS Ciprofloxacin interferuje s metabolismem teofylinu – možnost křečí. Fototoxicita, (nefrotoxicita) – vysadit při prvních známkách Hepatotoxicita – i další ale zejména Zejména Trovafloxacin – těžké poškození jater - ex užíván pouze při život ohrožujících stavech, ne déle než 2 týdny. Pojivová tkáň – eroze chrupavek kloubů (artropatie) byla popsána u zvířat – Ne v těhotenství, u kojících matek, do 18 let – Dospělí – vzácně ruptura šlach Prodlužení QT intervalu – Sparfloxacin a moxifloxacin Blokují CYP450 - interakce

113 Farmakokinetické vlastnosti fluorochinolofnů Fluorované chinolony Vazba na bílkoviny (%) Distribuční objem V d (l/kg) Frakce vyloučená do moči (%/24 h) Biologický poločas t 1/2 (h) Norloxacin15 – 203,226 – 324,8 Ofloxacin253,0757 Ciprofloxacin303,0655 Enoxacin Pefloxacin250,71512 Fleroxacin Lomefloxacin ,5 Sparfloxacin Trovafloxacin701,2611,2 Levofloxacin24 – 520,95956,5 Moxifloxacin39 – 522,0208,2 – 15,4 (dle Lincová D, Farghali H et al: Základní a aplikovaná farmakologie, 2007)

114 ANTAGONISTÉ KYS. LISTOVÉ Sulfonamidy známé dlouho - chemoterapeutika – Samostatné užití omezeno kvůli časté resistenci – Cotrimoxazol Trimetoprim + sulfamethoxazolem Zavedeno v polovině 70. let - opět renesance Blokáda syntézy k. listové Bakterie si musí syntetizovat kys. listovou z PABA a pteridinu Lidé naopak musí kys. listovou získávat z potravy. – SA soutěží s PABA o enzym dihydropteroate syntetázu Sulfonamidy jsou strukturně příbuzné p-aminobenzoové kyselině (PABA) folát je esenciální kofaktor syntézy purinů, pyrimidinů a aminokyselin. Bakteriostatické – včetně co-trimoxazolu – Původně širokospektré – G+ i G- – Dobře reaguje spp. – E.coli, klebsiella, salmonella, shigella enterobacter, chlamydia a nocardia – Toxoplasma gondii (s pyrimetaminem)

115 Inhibition of tetrahydrofolate synthesis by sulfonamides and trimethoprim (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006) Pteridine precursor + p-Aminobenzoic acid (PABA) Amino acid synthesis Purine synthesis Thymidine synthesis MicroorganismsHumans and microorganisms H2NH2N H2NH2N COOH S O O Sulfonamides Trimethoprim Folic acid Glutamate Tetrahydrofolic acid Dihydro- pteroate synthetase Dihydro- folate reductase 2 NADPH + 2 H + 2 NADPH NHR

116 Sulfonamidy Dobře absorbovány z GIT, krátce působící (do 12h): – Sulfadiazin, Sulfafurazol = sulfisoxazol, – Sulfamethoxazol t1/2 = cca 10 h Dobře absorbovány z GIT, dlouze působící (24h): – Sulfamethopyrazin Alimentární (špatně absorbovány z GIT): – Sulfasalazin (sulfapyridine + 5-aminosalicylová kyselina) Místní užití: – Sulfadiazin stříbrná sůl – kožní léze, popáleniny – Sulfacetamid – oční kapky

117 Sulfonamidy - PK Distribuovány široce v organismu – dobrý přestup přes HEB do CSF i bez zánětu meningů – Přestupují placentou – Vazba na albumin Výrazné u starších – kernicterus – Sulfametoxazol – méně % Metabolismus: acetylace v játrech – Inaktivní metabolity - při kyselém pH mohou v moči precipitovat – – krystalurie – nefrotoxicita Eliminace glomerulární filtrací – porucha funkce ledvin vede - hromadění

118 SA - NÚ Nefrotoxicita – krystalurie v kyselém pH - dostatečně pít, alkalické nápoje. – Pozn: Neužívat kyselá léčiva (salicyláty, vit. C) či potraviny (pomeranče atd.), které mohou okyselovat moč !!! Hypersensitivita - II./III. – časté – vysadit léčbu nutné – vyrážka, horečka, angioedem, anafylaktické reakce, – zejména u starších - Stevens-Johnsonův syndrom Hematopoetické poruchy – Hemolytická anemie - deficit glukoso 6-fosfát dehydrogenasy – Granulocytopenie / thrombocytopenie GIT – Nausea, zvracení, bolesti hlavy, deprese. Hepatitis Interakce – vytěsnění z albuminu – Kernikterus - u novorozenců protože bilirubin je vytěsněn z plasmat. Albuminu – PAD, warfarin Interakce nahromaděním PABA – Látky obsahující PABA (např. lokál. anestetika) antagonizují účinky SA uvolnění PABA při jejich biotransformaci

119 trimetoprim inhibitor bakteriální dihydrofolát reduktázy (DHFR) – Antibakteriální spektrum podobné SA. – většinou kombinován se sulfamethoxazolem/TRIPRIM samostatně Inhibitor DHFR – Výrazná selektivita vůči bakteriální proti savčí Ind. - UTI – Spektrum podobné sulfamethoxazolu - trimetoprim je cca x účinnější – U UTI může být užíván i samotný – akutní i profylaxe PK podobná SA – vyšší koncentrace dosahovány v prostatické tekutině, nízká vazba alb – Basický - koncentruje se v relat. kyselém prostředí tekutin v prostatě a ve vaginální – užití též při infekcích zde – !!! při potvrzené citlivosti!!! NÚ – deficit folátu vede např. k megaloblastické anemii, leukopenii, granulocytopenii lze léčit současným podáváním kys. folinové, která se nedostává do bakterií. – nausea, zvracení, vyrážky

120 co-trimoxazol Kombinace trimetoprimu se sulfamethoxazolem – Poměr 1 : 20 Sekvenční blokáda - synergismus – Dávky obou léčiv jsou cca 1/10 těch, které by byly třeba při užití látek samotných – Vykazuje vyšší antimikrobiální aktivitu než oba samostatně P.o. Terapie UTI a respir infekcí – Spektrum podobné – viz výše – u UTI není synergistické působení tak výrazné může být výhodnější užití samotného trimetoprimu – i.v. podání u nemocných s těžkou pnemonií způsobenou Pneumocystis carini nebo nemožnosti p.o. aplikace Snížení incidence NÚ a vývoje resistence – spektrum viz výše – hypersensitivní reakce působené sulfonamidy zůstávají nejsou závislé na dávce !!! – Podávání k. folinové vhodné – Nemocní s pneumocystovou pneumonií často lékově-navozené horečky, vyrážku, průjem a pancytopeni

121 Pharmacology (Lippincott Illustrated Reviews Series) 6th Edition (2014)

122 ANTISEPTIKA MOČOVÝCH CEST UTIs jsou časté u starších a mladých žen – cca 2/3 způsobeny E. Coli – další: Klebsiella pneumoniae a Proteus mirabilis Léčba UTIs – Systémové – co-trimoxazol, trimetoprim amoxicilin či tetracyklin – Lokální - nitrofurantoin, norfloxacin Tyto látky nedocilují antibakteriální hladiny v plasmě !!!!!, jsou koncentrovány v moči a zde působí !!! První volba nekomplikované UTI – Co-trimoxazol – 3D – Nitrofurantoin – 5-7 D Druhá volba – Norfloxacin – 3D

123 nitrofurantoin – Užíván méně často pro úzké spektrum a NÚ. inhibuje různé enzymy a poškozuje DNA – Citlivé bakterie redukují látku na aktivní metabolit Rezistence: konstitutivní, spojená s neschopností redukovat na aktivní látku – nevyvíjí se během léčby – Účinek větší v kyselém pH moče Bakteriostatický – proti E. coli, – G- bakterie mohou být rezistentní Gram + koky jsou citlivé. rychle vylučován glomerulární filtrací – Kompletní absorpce z GIT, – Zbarvení moče do hněda !

124 nitrofurantoin - NÚ GIT poruchy časté – nausea, zvracení, průjem. – Požití mléka mírní tyto symptomy a doporučováno !! Akutní pneumonitis/chronická plicní fibróza Neurologické problémy – např. bolest hlavy, nystagmus, – polyneuropatie s demyelinazací – méně časté Hemolytická anemie – KI u nemocných s glukoso-6-fosfát dehydrogenázy, u novorozenců a těhotných. Hypersensitivní reakce

125 Chinolony - norfloxacin (viz chinolony) inhibice syntézy DNA – proti G- bakteriím – nejčastější příčina UTIs; většina G+ resistentní PK - dobře p.o.; antacida snižují F! – Koncentrace v moči x vyšší než v plasmě !! Metabolismus: na hydroxylované, aktivní produkty – Ledvinné selhávání – prodloužení poločasu !! GIT, alergie, fotosensitivita, hepatotoxicita, pojivová tkáň – KOI gravidita / laktace (prostup do mléka) děti (do 8 let) – poškození chrupavek u zvířat popsáno

126 Metenamin *nereg v kyselém pH 5,5 či méně v moči rozkládá na formaldehyd – ten je toxický pro většinu bakterií Bakteriální rezistence na formaldehyd se nevyvíjí. Ureu - rozkládající bakterie které alkalizují moč obvykle rezistentní – např. Proteus – Reakce je pomalá vyžaduje 3 h pro dosažení 90% dekomposice. – Za pH 7,4 rozkládán není Bez systémové toxicity v preparátu se slabou kyselinou – (např. mandelová kys., která snižuje pH moče). Primárně pro chronickou terapii UTI NÚ: – GIT problémy ve vyšších dávkách: albuminuria, hematuria a vyrážka. – mandelová kys. může precipitovat !!! KOI u Pc s renálním selhání – !! Sulfonamidy reagují s formaldehydem a nesmí být užívány současně

127 Klinické užití jednotlivých antibiotik (podle Rang and Dale, Pharmacology, 2007) Etiologické agensATB 1. volbyLéčivo 2. volby Gram (+) koky Staphylococcus (střeva, infikovaná zranění) Neprodukující b- laktamázy Benzylpenicilin (PNC G) Fenoymetylpenicilin (PNC V) Cefalosporiny nebo vankomycin Produkující b-laktamázy Peniciliny rezistentní na b- laktamázy (flucloxacilin) Cefalosporiny nebo vankomycin nebo makrolidy nebo chinolony Meticilin rezistentní Vankomycin ± gentamycin ± rifampicin Kotrimoxazol nebo ciprofloxacin nebo makrolidy ± kyselina fusidová nebo rifampicin Meticilin/vankomycin rezistentní Quinupristin/dalfopristin nebo linezolid Streptococcus haemolyticus (sepse, bakteriémie, spála, toxický šok) Benzylpenicilin (PNC G) nebo fenoxymetylpenicilin (PNC V) ± aminoglykosid Cefalosporiny nebo makrolidy nebo vankomycin Enterococcus (endokarditida) Benzylpenicilin + gentamycinVankomycin Pneumococcus (pneumonie) Benzylpenicilin (PNC G) nebo fenoxymetylpenicilin (PNC V) nebo ampicilin nebo makrolidy Cefalosporiny

128 (podle Rang and Dale, Pharmacology, 2007) Etiologické agensATB 1. volbyLéčivo 2. volby Gram (-) koky Morassella catarrhalis (sinusitidy) Amoxicilin + kyselina klavulanová Ciprofloxacin Neisseria gonorrhoeae (gonorea) Amoxicilin + kyselina klavulanová nebo cefriaxon Cefotaxim nebo chinolon Neisseria meningitidis (meningitida) Benzylpenicilin Chloramfenikol nebo cefotaxim nebo minocyklin Gram (+) tyčky Corynebacterium (diftérie) MakrolidyBenzylpenicilin Clostridium (tetanus, gangréna) Benzylpenicilin Tetracykliny nebo cefalosporiny Listeria monocytogenes (meningitida a generalizované infekce novorozenců) Amoxicilin + aminoglykosidy Erytromycin ± aminoglykosidy Gram (-) tyčky Enterobacteriaceae (koliformní mikroorganizmy) Escheria coli, Enterobacter, Klebsiella (infekce močového ústrojí Perorální cefalosporiny nebo chinolony Širokospektré peniciliny

129 (podle Rang and Dale, Pharmacology, 2007) Etiologické agensATB 1. volbyLéčivo 2. volby Septikémie Aminoglykosidy (i.v.) nebo cefuroxim Imipenem nebo chinolony Shigella (dizentérie) Chinolony Ampicilin nebo trimetroprim Salmonela (tyfus, paratyfus) Chinolony nebo ceftriaxon Amoxicilin nebo chloramfenikol nebo trimetoprim Haemophilus influenzae (infekce dýchacího ústrojí, sinusitidy, meningitidy) Ampicilin nebo cefuroxim Cefuroxim (kromě meningitidy) nebo chloramfenikol Bordetella pertussis (černý kašel) MakrolidyAmpicilin Pasteurella multocida (infikovaná zranění, abscesy) Amoxicilin + kyselina klavulanová Ampicilin Vibrio cholerae (cholera) TetracyklinyChinolony Legionella pneumophila (legionářská nemoc) Makrolidy ± rifampicin Helicobacter pylori (peptický vřed) Metronidazol + amoxicilin + ranitidin Klaritromycin + metronidazol

130 (podle Rang and Dale, Pharmacology, 2007) Etiologické agensATB 1. volbyLéčivo 2. volby Pseudomonas aeruginosa (infekce močového ústrojí) Chinolony Antipseudomonádové peniciliny Ostatní infekce (popáleniny) Antipseudomonádové peniciliny + tobramycin Imipenem ± aminolgykozidy, nebo ceftazidin Brucella (brucelóza) Doxycyklin + rifampicin Bacteroides fragilis (orofaryngeální infekce, GIT infekce) Benzylpenicilin, metronidazol, klindamycin Metronidazol nebo klindamycin, imipenem Gram(-)anaerobní tyčky (mimo B. fragilis) Benzylpenicilin nebo metronidazol Cefalosporiny nebo klindamycin Campylobacter (průjmy) Makrolidy nebo chinolony Tetracykliny nebo gentamycin Spirochety Treponema (syfilis, kožní léze) BenzylpenicilinMakrolidy nebo ceftriaxon Borrelia recurentis (návratná horečka) TetracyklinyBenzylpenicilin Borrealia burgdorferi (lymská borelióza) TetracyklinyChinolony

131 (podle Rang and Dale, Pharmacology, 2007) Etiologické agensATB 1. volbyLéčivo 2. volby Leptospira (Weilova nemoc) BenzylpenicilinTetracykliny Rickettsie (tyfus, horečka skalistých hor, Q horečka) TetracyklinyChinolony Ostatní mikroorganizmy Mycoplasma pneumoniae Tetracykliny nebo makrolidyCiprofloxacin Chlamydia (trachom, psitakóza, infekce močopohlavního ústrojí) Tetracykliny Actinomyces (abscesy) BenzylpenicilinTetracykliny Pneumocystis (pneumonie, zvlášť u nemocných AIDS) Kotrimoxazol ve vysokých dávkách Pentamidin nebo atovaquon nebo trimetrexat Nocardia (onemocnění plic, mozkové abscesy) Kotrimoxazol

132 LÉČBA TUBERKULOSY (ATC J04) Mycobacterium tuberculosis – závažné infekce plicní, urogenitálního traktu, kostí, meningů. – Intracelulární, silentní, rezistentní, nakažlivost Terapeutický problém – léčba může být velmi dlouhodobá (6 měsíců – 2 roky). Pomalý růst organismů Cca 1/3 světové populace infikována – cca 30 milionů má aktivní formu onemocnění. – Cca 8 milionů nových případů a 2 miliony úmrtí ročně. Kombinace – 4 a více léčiv....compliance Monoterapie vede rychle k rezistenci – Tzv. 1. linie účinnost, přiměřená toxicita Isoniazid, rifampicin, etambutol, pyrazinamid

133 isoniazid - inh Hydrazid isonikotinové kyseliny - proléčivo – syntetický analog pyridoxinu – nejúčinnější anti-TBC nikdy ne samostatně při léčbě aktivní TBC – rychle rezistence – aktivován katalázou-peroxidázou (KatG) mykobakterií. – statický na mikroby v klidové fázi a –cidní při jejich dělení. specifický pro léčbu M. tuberculosis. M. kansasii (působí 3 % onemocnění) citlivé až na vyšší dávky Kovalentní blokáda syntézy k. mykolové – Základní kámen – BS baktérií ojedinělá strukturu s velmi dlouhým řetězcem a p- hydroxylovanými mastnými kyselinami – nejméně 2 rozdílné cílové enzymy pro INH Enoyl-acyl kariér protein reduktáza (InhA) a p-ketoacyl syntáza (KasA)

134 isoniazid - inh Dobrá F po p.o. aplikaci. – !!! Antacida! Výborná distribuce – Intracelulárně a HEB/CSF N-acetylován a hydrolyzován na neaktivní produkty – Genetický polymorfismus – Jaterní onemocnění – pokles metabolismu – snížit dávky. – Exkrece glomerulární filtrací kumulace poškození ledvin.

135 isoniazid - NÚ – poměrně nízká incidence; – jsou ve vztahu k dávce a délce podávání (kromě hypersensitivity ) – Většinu NÚ lze korigovat podáváním pyridoxinu vit. B6 INH prostupuje do mléka – nutno vitamin podávat matce. Periferní neuritida (parestézie) – nejčastější – na podkladě relativního nedostatku pyridoxinu. – I neuritida optiku Hepatitida a idiosynkratická hepatotoxicita – Potenciálně fatální – nejtěžší NÚ INH. – Patrně způsobena toxickým metabolitem monoacetylhydrazinem. – Zejména u starších nemocných, při současném užívání rifampicinu a při denní konzumaci alkoholu. Mentální abnormality, konvulze pacientů citlivých k těmto stavům Hypersensitivita – vyrážka, horečky. Interakce: – INH inhibuje metabolismus fenytoinu – NÚ

136 rifampicin (rifampin), rifabutin Širokospektré baktericidní ATB – účinné proti bakteriím (i stafylokokům), chlamydiím, legionelám a – Mykobakteriím – TBC, atypické i leprae – užíván zejména v kombinované léčbě TBC. Baktericidní - blokáda DNA-dependentní RNA polymerázy – Selektivní vůči bakteriální – ne savčí Ind – TBC, lepra – profylakticky u členů domácnosti exponovaných meningitidu působícími meningokoky či H. influenzae.

137 rifampicin (rifampin), rifabutin Podávány p.o. – lipofilní – Distribuce výborná i do CNS – Metabolismus CYP450 – pak žluč – enterohepatální cirkulace Barví moč i stolici oranžovo-červeně – Upozornit nemocného NÚ - nejčastěji GIT – Nausea a zvracení, vyrážka, horečka – flu-like syndrom – při intermitentním – převést na denní režim NÚ - žloutenka (zřídka), hepatittida – Blokáda transportérů Interakce: – Jeden z nejvýznamnějsích induktorů CYP450 a transportérů Lze použít i v léčbě pruritu u žloutenky rifaximin – p.o. se nevstřebává, – při léčbě jaterní encefalopatie a divertikulitidy

138 pyrazinamid p.o. - baktericidní – Mechanismus účinku není znám – musí být enzymaticky hydrolyzován na aktivní metabolit. – Lipofilní – distribuce včetně CNS – metabolismus - GF účinný v kyselém prostředí Iysosomů a makrofágů NÚL: – Hepatotoxicita cca 5 % nemocných – Dna retence urátů – myalgie, artralgie, porfyrie, alergie, GIT potíže. streptomycin aminoglykosidové ATB – viz tam možnost rychlé rezistence -nutno v kombinaci proti extracelulárním organismům; – organismy rezistentní na STM – možnost užití amikacinu.

139 ethambutol Bakteriostatický – Inhibuje arabinosyl transferázu enzym důležitý pro syntézu arabinogalaktanu stěny mykobakterie – specifický na většinu kmenů M. tuberculosis a M. Kansasii Vylučován (i metabolity) GF a tubulární sekrecí – Méně toxický na játra – p.o. aplikace dobře distribuován - i do CNS NÚL: nejzávažnější je retrobulbární neuritida – poruchy vidění – ztrátou schopnosti rozlišovat mezi červenou a zelenou barvou – může být ireverzibilní – třeba opakovaně kontrolovat oftalmologicky !! Vysazení léčby – možnost úpravy toxických NÚ Snížení vylučování urátů – možnost exacerbace dny.

140 Anti-TBC - látky 2. linie nejsou více účinné než 1. řada či jsou toxičtější – Některé proti atypickým kmenům. para-aminosalicylová kys. (pas) - ex špatně tolerována, užívána minimálně. Staticky – kompetitivní inhibitor s PABA v syntéze folátu kapreomycin - ex polypeptidové ATB, inhibuje syntézu proteinů. – P.o. se nevstřebává – podání parenterální. Rezervován pro léčbu „multidrug“ –rezistentní TBC. monitorovat – nefro- a ototoxicitu cykloserin -ex p.o., -statický antagonizuje syntézu buněčné stěny zahrnující D-alanin NÚ- výrazná neurotoxicita – zvýšení epileptické křečové aktivity, periferní neuropatie (odpovídají na pyridoxin). Riziko selhání srdce.

141 Anti-TBC - látky 2. linie Moxifloxacin a levofloxacin léčba „multidrug“ – rezistentní TBC. + atypické kmeny mykobakterií azitromycin, klaritromycin léčbu infekcí M. Avium – spolu s etambutolem a rifabutinem Azithromycin – preferován u HIV nemocných – méně pravděpodobně interferuje s metabolismem antiretrovirových látek

142 MYKÓZY (ATC J02) Spektrum infekcí – Povrchové kožní mykosy - subkutánní infekce - systémové mykosy často ohrožující na životě) Houby jsou eukaryotické, mají pevnou buněčnou stěnu – skládá se zejména z chitinu - polyméru N- acetylglukosaminu na rozdíl od peptidoglykanu - typické pro bakteriální stěnu/prokaryonta Buněčná membrána obsahuje ergosterol – spíše než cholesterol, který je u savčích membrán – Cíl pro antimykotika Mykózy jsou obvykle rezistentní na ATB – A obráceně Zvýšený výskyt mykóz v současnosti např. Candida je 4. nejčastější příčinou septikemie – mj. u imunosuprimovaných transplantace, chemoterapie, HIV).

143 (according to Lippincott´s Pharmacology, 2014)

144 Amfotericin B Polyenové makrolidové ATB – produkované Streptomyces nodosus. Lék volby pro život ohrožující systémové mykózy – Nové přípravky - nižší nefrotoxicita – Někdy v kombinaci s flucytosinem - lze užít nižší dávku amfotericinu. Interaguje s ergosterolem v membráně – tvorba pórů – elektrolyty (zejména K) a malé molekuly unikají – úhyn buňky. – relativně specifický na mykosy Cholesterol savčích bb. fungicidní či fungistatický – (dle organismu a koncentrace látky). – Širokospektrý Candida albicans, Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis, a mnoha kmenům aspergillus. také užíván při léčbě protozoální infekce leishmaniasy

145 (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006) Model of a pore formed by amphotericin B in the lipid bilayer membrane 1 2 Amphotericin B interacts hydrophobically with ergosterol in the fungal cell membrane, forming a pore. Potassium and other small molecules are lost through the pore, causing cell death. K+K+ Amphotericin B pore K + and other small molecules FUNGAL CELL

146 Amfotericin B Pomalou i.v. Infusí – jde o koloidní dispersi Nebezpečnější je intrathékální podání (meningitidy). – liposomové formy nižší nefrotoxicita, ale drahé Značně vázán ve tkáních – Neprostupuje do CNS – Prostupuje ale placentou. Pomalu eliminován – Nízké hladiny látky a metabolitů v moči se objeví až za dlouhou dobu, částečně eliminace i žlučí.

147 Amfotericin B - NÚ Koloidní roztok i.v. – horečka, zimnice – obvykle poleví po opakovaném podání; – Lze zmírnit pomoci podáním glukokortikoidů či antipyretik. nefrotoxicita – pokles glomerulární filtrace a tubulárních funkcí; ztráty K a Mg. Potencována současným podáním dalších nefrotoxinu AMG, CYCLO a depleci Na – třeba adekvátně hydratovat. hypotense: – šokový pokles TK s hypokalemií; třeba dodání K. anemie – normochromní, normocytární způsobená reversibilní supresí tvorby erytrocytů. neurologické: Intrathékálně – řada těžkých potíží. tromboflebitida – přidání heparinu do infuse může zlepšit.

148 Flucytosin *nereg Syntetický pyrimidinový antimetabolit – V bb konvertován na 5-fluorodeoxyuridin 5'- monofosfát Falešný nukleotid inkorporován do DNA, podobnost s 5-FU – částečně i vzniká činností střevních baktérií – Synergie - často v kombinaci s amfotericinem B Amfotericin zvyšuje prostupnost stěny – léčba systémových mykos a meningitid způsobených Cryptococcus neoformans a Candida albicans. inhibuje thymidylát syntázu - fungistatický – Selektivita - vstupuje do buněk přes cytosin-specifickou permeázu enzym, který není u lidí * Nyní neregistrován

149 flucytosin Výrazná distribuce – i do CNS/CSF – Dobrá absorpce po per os – Exkrece vlastní látky i metabolitů glomerulární filtrací NÚ – Asi i podíl vzniklého 5-FU GIT problémy – nausea, zvracení, průjmy jsou časté – těžká enterokolitida útlum kostní dřeně – reverzibilní neutropenie, trombocytopenie,. Pozor u nemocných po iradiaci či chemoterapii s látkami tlumícími kostní dřeň. reversibilní hepatopatie

150 Azoly Ketokonazol,.... Triazoly - itrakonazol, flukonazol, vorikonazol, posakonazol Převážně fungistatické- inhibují C-14  -demethylasu (P450) – blokují demethylaci lanosterolu na ergosterol – poruch strukturu a funkci membrány Širokospektré – Zejména nové - itra – vori-konazol – histoplasma, blastomyces, candida, aspergillus, cryptococcus, coccidioides – Ketokonazol – ne aspergilus Teratogenní – Nepodávat v graviditě Inhibitory CYP450

151 (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006) Mode of action of ketoconazole Inhibition of ergosterol synthesis disrupts membrane function and increases permeability Lanosterol Ketoconazole P450 Ergosterol CH 3

152 ketokonazol starší – výrazně inhibuje CYP450 – pokles tvorby testosteronu a kortisolu – Lékové interakce - jaterní metabolismus Podáván pouze p.o. – vyžaduje kyselé pH v žaludku pro rozpuštění vstřebáván žaludeční sliznicí – Interakce - látky snižující kyselou sekreci v žaludku antacida, antihistaminika H2 a inhibitory protonové pumpy zhoršují absorpci. Acidifikující látky před podáním ketokonazolu (např. kola) ji zlepšují při hypo či achlorhydrii. Extensivní metabolismus v játrech – pak žluč – kumulace při jaterní dysfunkci -monitorovat plasmatické koncentrace – Silně vázán na plasmatické proteiny (98 %) ! Neprostupuje do CSF Nyní nahrazen hlavně itrakonazolem – t.č. lék 2. řady pro léčbu mukokutánní kandidosy

153 ketokonazol NÚ Alergie GIT problémy – Nejčastěji - v závislosti na dávce - nausea, anorexie, zvracení Endokrinní účinky – gynekomastie, pokles libida, impotence, poruchy menses blok syntézy androgenů a steroidů Přechodný vzestup transamináz – (2 – 10 % pacientů) – Vzácně hepatitida - ihned ukončit léčbu Interakce a KI: Inhibice CYP450 – potencování účinku/tox - např. cyklosporin, tolbutamid, warfarin Látky snižující kyselou sekreci v žaludku – pokles absorpce Neužívat spolu s amfotericinem B – snížení obsahu ergosterolu v membráně plísní snižuje fungicidní účinky amfotericinu B

154 itrakonazol Nový azol (často používaný) – široké spektrum – lék volby při léčbě blastomykosy, aspergillosy, sporotrichosy, paracoccidioidomykosy, histoplasmosy. oproti ketokonazolu účinný u histoplasmosy při AIDS. nemá endokrinní NÚ Kinetika podobná ketokonazolu – Podáván per os - potřeba kyselé pH pro rozpuštění – Silně vázán na plasmatické bílkoviny; – dobře prostupuje do většiny tkání – Špatně do CNS -nedosahuje terapeutických koncentrací. – Extensivně metabolizován v játrech - žluč NÚ – GIT nausea, zvracení, vyrážka (zejména u imunokompromitovaných pacientů), – hypokalemie, hypertense, otoky, bolesti hlavy – Lékové interakce – inhibice CYP450 Vorikonazol – Podobný (PK i PD) – rezervovaný pro závažné infekce Aspergilus, fusarium speciés – Po aplikaci krátkodobě problémy se zrakem

155 flukonazol nemá endokrinní NÚ, výborný prostup do CSF – (jak bez zánětu, tak při zánětu) meningů – Někdy profylakticky proti možnosti mykosy při transplantaci kostní dřeně. Aplikace p.o. či i.v. – Výborná absorpce, nezávisí na kyselosti v žaludku. – Minimální vazba na plasmatické bílkoviny. Málo metabolizován. – Vylučován ledvinami NÚ menší než u ketokonazolu - nemá endokrinní účinky GIT – Nejčastěji nausea, zvracení, vyrážka. – Hepatitida je vzácná. Inhibice CYP450 játra/střevo – interakce – metabolizující další léky (viz ketokonazol) – časté interakce.

156 Kaspofungin, mikafungin, anidulafungin Echinokandinové antimykotika – Látka 2. linie tam, kde selhal (či nelze podávat) amfotericin B či itrakonazol Blokují syntézu stěny plísní – inhibicí syntézy  (1,3)-o-glukanu – to vede k lýze a úhynu buněk – Spektrum omezeno na aspergillus a kandidy Nutné parenterální podání – Pomalá eliminace – delší t 1/2 – metabolizovány hydrolyticky a N-acetylací – Pak močí i stolicí horečka, vyrážky, nausea, flebitida – Zčervenání na podkladě uvolnění histaminu

157 Dermatomykosy TERBINAFIN – Zejména vhodný pro léčbu onychomykos - po Léčba trvá cca 3 měsíce – méně než u griseofulvinu – Kožní - krém Inhibice enzymu skvalen epoxidasy – snižuje syntézu ergosterolu – spolu s nahromaděním toxických množství skvalenu – smrt buněk. Pro inhibici lidské skvalen epoxidázy /enzym potřebný pro syntézu cholesterolu/ potřebné významně vyšší koncentrace terbinafinu Fungicidní – účinek na dermatofyty a Candida albicans

158 terbinafin P.o. aplikace – Neúplné vstřebání pro vyšší uč prvního průchodu Potrava neovlivní Vysoce lipofilní a keratofilní Ukládán v kůži, nehtech a tuku – Vázán z více než 99 % na plasmatické proteiny Hromadění v mateřském mléku – nepodávat kojícím Prolongovaný poločas ( hodin) – pomalu uvolňován ze tkání – Extensivní metabolismus v játrech Vylučován zejména močí (80 %). Snížení clearance při poškození ledvin a jater. NÚ Nejčastěji GIT potíže – průjem, dyspepsie, nausea – Poruchy chuti, přechodné zvýšení jaterních enzymů. Zřídka hepatotoxicita a neutropenie Vyrážky poruchy zraku, bolesti hlavy Bez interakcí na CYP450

159 Griseofulvin *nereg Nyní převážně nahrazen terbinafinem – při léčbě dermatofytických infekcí nehtů Antibiotikum – z kmenů Penicillinum - zkřížená alergie s PNC! Fungistaticky; kumulace v nově tvořených tkáních obsahujících keratin – 10 x vyšší konc. než v plasmě - působí denaturaci proteinového cytoskeletu (mikrotubulárního aparátu buňky) a inhibuje mitosu. Léčba trvá 6 – 12 měsíců – délka záleží na rychlosti náhrady ložiska zdravou kůží či nehtem. Podává se p.o., absorpci zvyšují tučná jídla – nejlépe vstřebávány formy mikronizované – Vylučuje se převážně močí, pomalu (1 %/den) jako neaktivní metabolity. NÚL: – nejsou příliš závažné - bolesti hlavy, GIT problémy, – neurologické, fotosenzibilizace, provokace či zhoršení systémového LE, – Potencuje účinek alkoholu – nepít alkoholické nápoje!! Interakce: indukce CYP450 aktivity – zvýšení metabolismu řady látek – vznik porfyrie zejména při současném užívání INH.

160 Lokální antimykotika (ATC D01) Na dermatofyty – Trichophyta, Epidermophyta, kandidózy Terbinafin Nystatin, natamycin Polyenové – mechanismus účinku jako amfotericin B – systémová toxicita Proto jenom lokálně kandidové infekce Azoly - klotrimazol, ekonazol, ketokonazol, bifonazol.... Místně při kandidosách NÚ - kontaktní dermatitida, dráždění a otok – Mikonazol – ex – inhiboval jaterní CYP450 i při místním užití látky k. undecylenová Bakteriostaticky i na některé bakterie – Proteus, Pseudomonas F. ciklopirox Aktivně se hromadí v mykotické bb. - fungicid – stěna i funkce amorolfin Lak na nehty – blokuje syntézu ergosterolu

161 Antivirotika léky potlačující virovou infekci – antivirotika se také označují jako virostatika virové geny, které pronikly do buněk a perzistují zde v klidovém stavu nejsou ovlivnitelné zasahují inhibičně do procesu množení virů – působí v různých fázích životního cyklu viru – od vstupu virionu do buňky přes replikaci DNA/RNA v jádře až k tvorbě nových virionů a jejich vyplavení z buňky

162 Vlastnosti virů Virion - základní částice viru schopná infikovat hostitelskou buňku. – Skládá se z genoforu (DNA nebo RNA) a proteinu. – v kapsidě mnohých virů jsou enzymy reverzní transkriptáza, integráza, kinázy, proteázy… složitější viry jsou obaleny fosfolipidovou membránou – např. chřipkový a HIV

163 Dle obsažené nukleové kyseliny DNA viry: – podle přítomnosti dodatečných lipidových a bílkovinných obalů se obdobně jako RNA viry dělí na – obalené viry – např. herpetické viry (působí infekční opary) – neobalené viry – např. adenoviry (infekce dýchacích cest) RNA viry: – dělí se na viry s dvojšroubovicí RNA, jednovláknové +RNA viry (RNA má "sense" charakter, takže může být rovnou transkribována) a jednovláknové -RNA viry (jejich RNA má "antisense" charakter, takže musí být přeložena do mRNA) – virus chřipky, klíšťové encefalitidy, dětské obrny, hepatitidy A, C, D a E (naproti tomu virus hepatitidy B je DNA virus), hantavirus, koronavirus (způsobující mj. SARS)

164 Retroviry obalené viry s jednovláknovou RNA – např. virus HIV pomocí reverzní transkriptázy přepisují svou genetickou informaci do dvouvláknové DNA – integrují se do buněčného genomu jako tzv. provirus, neaktivní forma viru, – je předávána všem potomkům nakažené buňky V této formě je také dokonale chráněn před imunitním systémem hostitele infekce retroviry je vždy doživotní, i když sama infekce nemusí nutně znamenat smrt nositele viru replikují se v cytoplasmě – dozrávají pučením z cytoplasmatické membrány napadené buňky

165 Fáze replikace viru adsorpce (přílnutí) – navázání viru na buňku; specifický proces, je nutná přítomnost receptoru na povrchu buňky a ligandu na povrchu viru penetrace (proniknutí viru do buňky) – endocytóza- vir využívá vezikulární transport buňky k přenosu do časného endozomu a odtud vir pokračuje do jiných částí buňky – fúze: obalený vir nese protein, který mu dovolí splynout s membránou hostitelské buňky eklipsa – vlastní replikace – uvolnění nukleové kyseliny z kapsidy (odpláštění, uncoating) – integrace (retroviry) – replikace virové nukleové kyseliny – syntéza virových bílkovin maturace – dokončení replikace – autoagregace – u obalených virů dochází k obalení membránou – uvolnění viru z buňky

166 přilnutí viru a penetrace – gama-globuliny, inhibitory fúze (HIV) uncoating: – cyklické aminy - amantadin (chřipka A) proteosyntéza: – interferony inhibice translace virové mRNA Místa zásahu antivirotik (dělení podle mechanizmu účinku)

167 syntéza nukleových kyselin: – inhibitory reverzní transkriptázy (HIV) – inhibitory DNA polymerázy (herpetické viry, CMV, HBV) – inhibitory RNA replikázy (HCV) – inhibitory integráz (HIV) proteolytické štěpení a rekonstrukce virových proteinů: – inhibitory virových proteáz (HIV, HCV) sestavení a uvolnění viru: – inhibitory neuraminidáz (chřipkové A viry) Místa zásahu antivirotik (dělení podle mechanizmu účinku)

168 Herpetické viry Herpes simplex 1,2 (HSV-1, 2), Varicella-zoster (VZV), virus Epsteina- Barrové (EBV) a cytomegalovirus (CMV) – DNA viry Antimetabolity - analoga purinových nukleosidů – blokují DNA polymerázu viru aciklovir, valaciklovir, – základní pro per os i i.v. léčbu ganciklovir, valganciklovir, – CMV, EBV cidofovir – všechny uvedené viry - léčba CMV retinitidy u dospělých s AIDS a bez renální dysfunkce; léčba rezistentních HSV; NÚ: nefrotoxicita brivudin – Ind. VZV - blokuje thymidin kinázu pouze v infikovaných buňkách – ta ho pomalu konvertuje na fosfát, který blokuje DNA polymerázu – p.o.

169 Aciklovir HSV-1,2, VZV v infikované buňce nejprve aktivován - fosforylován virovým enzymem thymidinkinázou na monofosfát – v další fázi buněčnými kinázami na trifosfát – 200krát vyšší afinita AC vůči virové než savčí TK inkorporuje do virové DNA a zastavuje replikaci blokádou DNA polymerázy (ireverzibilní) PK – vylučován močí NÚ: – p.o. - průjem, zvracení, ztráta vlasů – i.v. podání - reverzibilní renální dysfunkce, CNS –agitace, třes; psychiatrické – dezorientace, halucinace valaciklovir – proléčivo s lepsí BAV p.o. – ester konvertován v organizmu na aciklovir – dosahuje koncentrací podobných acikloviru po i.v. podání

170 Ganciklovir analog acikloviru s lepším účinkem na CMV MÚ: identický s aciklovirem – také konvertován na trifosfát podáván pouze i.v. – PK identická s aciklovirem NÚ: – na dávce závislá neutropenie; teratogen, karcinogen valganciklovir – valylester – pro per os podání penciklovir – jen lokálně EX-famciklovir, idoxuridin, vidarabin, fomivirsen, foskarnet, trifluridin

171 Terapie respiračních virových infekcí influenza A/B, Respirační syncytiální virus (RSV) – preferována je vakcinace inhibitory neuraminidázy – oseltamivir, zanamivir inhibitory M proteinu – amantadin rimantadin EX

172 Inhibitory neuraminidázy efektivní proti typu A i B – neinterferují s imunitní odpovědí po chřipkové vakcíně aplikace do 48 hodin po expozici infekci mírní její příznaky a zkracuje trvání MÚ: blokádou neuraminidázy zabraňují uvolnění virionů z buňky – neuraminidaza je inzertována do membrány hostitelské buňky během infekce PK – exkrece močí – oseltamivir je prodrug – p.o. podání, eliminace GFR – zanamivir – prášek pro inhalaci NÚ – GIT, iritace po inhalaci ! U astmatu/CHOPN

173 amantadin respirační infekce virem chřipky A – profylaxe a časná léčba (do 48 hodin od prvních příznaků) u dospělých a dětí starších 12 let blokuje uncoating – zabraňuje uvolnění infekční virové nukleové kyseliny do hostitelské buňky interferencí s funkcí transmembránové domény virového proteinu M2 – H + -kanál rezistence rychlá změnou kanálu a je zkřížená s rimantadinem PK – GFR NÚ: nauzea, závratě – méně časté u vyšších dávek – CNS – deprese, zmatenost vysoké dávky až křeče, arytmie a halucinace, i suicidální pokusy Ind: Parkinsonova choroba

174 ribavirin Širokospektrý – blokuje syntézu DNA i RNA – Intracelulárně aktivován na trifosfát – blokuje syntézu guanosin trifosfátu Ind. – inhalačně pro RSV – p.o./inhalačně – Eliminován do moče NÚ – dose-dependent anemia – Hyperbilirubinemia – Při inhalací u dětí – dechová tíseň

175 Léčba HIV 1987 – Zidovudin – první registrovaný Nyní HAART – highly active antiretroviral therapy 5 skupin léčiv – nukleosidové a nukleotidové inhibitory reversní transkriptázy (NRTI) – nenukleosidové RTI (NNRTI) – Inhibitory proteáz – Inhibitory vstupu – inhibitory integrázy

176 NRTI analoga ribonukleotidů – po intracelulární fosforylaci jsou inkorporovány RT do virové DNA – absence 3‘hydroxyskupiny zastaví elongaci DNA řetězce mají i afinitu k mitochondriální DNA polymeráze – všechny NRTI mohou podmínit závažnou laktátovou acidózu, hepatomegalii s jaterní steatózou – také periferní neuropatie – zejména didanosin a stavudin rezistence – změnou RT – zvyšuje se tím ale citlivost na tenofovir a zidovudin

177 NRTI nukleosidové – zidovudin, stavudin, lamivudin, telbivudin – abakavir, entecavir – emtricitabin nukleotidové – (adefovir), tenofovir

178 Zidovudin samostatně nebo v kombinaci – pro léčbu HIV, – prevenci přenosu HIV z těhotné matky na plod – profylaxe při expozici HIV – často kombinace s lamivudinem a abakavirem výborná penetrace CNS – glukuronidován s exkrecí ledvinami NÚ: toxicita na kostní dřeň – anemie, neutropenie – nauzea zvracení, myalgie a myozitídy, bolesti hlavy

179 NRTI Lamivudin – výborně tolerovaný – GIT, bolest hlavy málo ovlivňuje mitichondriální DNA syntézu a kostní dřeň – Také blokuje RNA dependentní DNA polymerázu (reversní tranckriptázu) HBV – eliminován ledvinami – jeho derivát - emtricitabin Abakavir – výborná BAV, mtb alkoholdehydrogenazou a UGT1A1 kompetice s alkoholem – NÚ: GIT, bolest hlavy – nemocní s HLA-B*5701 mutací častá výrazná „hypersenzitivní reakce“ – GIT, kožní, respirační příznaky – nepodávat znova, může umřít

180 NRTI Tenofovir, (adefovir – HBV) – nukleotidové NRTI – acyklická analoga fosforylovaného adenosin 5‘-monofosfátu – aktivován intracelulárně na bifosfát – inhibitor RT – Ind u HIV rezistentního na jinou léčbu často s emtricitabinem + NNRTI – eliminace – nezměněný GFR do moči dlouhý t 1/2 – jednou denně – časté GIT NÚ – nauzea, flatulence Adefovir – nefrotoxicita

181 NNRTI – Nekompetitivní alosterické inhibitory RT ind v kombinacích Vzniká mezi nimi kompletní zkřížená rezistence – lipofilní, výborná penetrace CNS, placenta, mtb. v játrech - inaktivace, indukují některé CYPs – Velmi časté hypersenzitivní reakce efavirenz – jediný NNRTI jednou denně – delší t 1/2 – časté kožní a CNS NÚ (50 %) – bolest hlavy, závratě, euforie, agitace, noční můry až halucinace mizí s delší (týdny) terapií, podobné reakce i u dalších NNRTI – teratogen – KOI těhotenství

182 NNRTI Nevirapin – vyrážka možno až Stevens-Johns. !hepatotoxicita! Menší incidenci když pomalá titrace dávek – min 14 dní Etravirin, rilpivirin – Rezistentní kmeny – Rilpivirin vyžaduje kysele pH žaludku – nepodávat s PPi

183 Stevens– Johnson syndrom

184 Inhibitory proteázy sachinavir, indinavir, ritonavir – fosamprevir, atazanavir, tipranavir, duranavir MÚ: reverzibilní inhibitory HIV aspartyl proteázy – Blokuji štěpení virového polyproteinu na jednotlivé enzymy (RT, proteázu, integrázu...) – Vznikají neifekční viriony PK – lipofilní – mtb v játrech NÚ – GIT – nauzea, průjem – Mtb. Úč. - hyperglykemie, hyperTAG, hyperCHOL – Centripetální obezita – včetně „hrbu“ – INTERAKCE – inhibitory CYP450s a glukuronidace Induktory – RIF, třezalka je výrazně eliminují

185 Inhibitory proteázy Ritonavir – Nejvíc inhibuje mtb – zvyšuje dostupnost současně podaných PIs – kombinace s dalšími PI

186 Léčba hepatitid HBV (DNA virus) – Peginterferon-  -2a – s.c. 1x týdně PEG - Polyethylenglykol – pomalá absorpce MÚ? – urychlují degradaci RNA – blokují translaci Degradace mtb v játrech a ledvinách NÚ – flu-like – teploty, myalgie, arthralgie, GIT Nejzávažnější omezující dávku – toxicita na kostní dřeň, únava, poruchy chování, autoimunity - threoitída – + NRTI – adefovir, tenofovir, lamivudin HCV (RNA virus) – Peginterferon-  -2a + ribavirin – + Inhibitory preoteáz - telaprevir, boceprevir

187 Typical therapeutic applications of co-trimoxazole (sulfamethoxazole plus trimethoprim). (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006) PNEUMOCYSTIS JIROVECI PNEUMONIA This is a common opportunistic infection complication AIDS. Co- trimoxazole is the most effective therapy. Prophylaxis with co- trimoxazole is recommended for HIV- infected patients with fewer than 200 CD4+ cells/mL. Other organisms Pneumocystis carinii Gram (+) bacilli Listeria monocytogenes Gram (-) rods Escherichia coli Proteus mirabilis Salmonela typhi Shigella Haemophilus infuenzae Legionella pneumophilia RESPIRATORY INFECTIONS Co-trimoxazole is effective against Haemophilis influenzae. Co-trimoxazole is an alternative treatment for Legionella pneumophilia. GASTROINTESTINAL INFECTIONS Co-trimoxazole is useful in the treatment of shigellosis and nontyphoid salmonella. The drug is also effective in the management of carriers of Salmonella typhi. LISTERIOSIS Ampicillin or co-trimoxazole is effective in treating the septicemia and meningitis caused by Listeria monocytogenes. PROSTATE AND URINARY TRACT INFECTIONS Trimethoprim concentrates in prostatic and vaginal fluids, making it effective in treating infections at these sites. Chronic urinary tract infections respond to co-trimoxazole.


Stáhnout ppt "ANTIBIOTIKA. Antibiotika Jsou látky, které inhibují růst (množení) mikroorganizmů, nebo je usmrcují. Jsou produkovány bakteriemi nebo plísněmi. – Účinné."

Podobné prezentace


Reklamy Google