Antivirotika.

Prezentace na téma: "Antivirotika."— Transkript prezentace:

1 Antivirotika

2 Zjednodušená struktura viru, neuraminidáza a M2 protein cílová místa zásahu protichřipkových léčiv.
U virů chřipky: hemaglutinin – n, neuraminidáza –l, M2 protein – p

3 Cyklus replikace viru 8. uvolnění virů 1. přilnutí viru
7. sestavení nových virů 2. penetrace 6. pozdní proteosyntéza 3. uncoating 5. Syntéza NK 4. časná proteosyntéza

4 Místa zásahu protivirových léčiv (pokračování)
1. Přilnutí viru: g-globuliny, inhibitory fúze (enfuvirtid, maravirok) 2. Penetrace: g-globuliny, inhibitory fúze (enfuvirtid, maravirok) 3. Odpláštění: cyklické aminy (amantadin) 4. Časná proteosyntéza: (fomivirsen) 5. Syntéza nukleových kyselin: (aciklovir), NRTI (zidovudin, cidofovir), NNRTI (efavirenz, nevirapin), inhibitory integráz (raltegravir) 6. Pozdní proteosyntéza: PI (saquinavir, indinavir, boceprevir) 7. Sestavení viru: inhibitory neuraminidáz (oseltamivir) 8. Uvolňování viru: inhibitory neuraminidáz (oseltamivir)

5 Virostatika - rozdělení

6 Antivirotika proti herpetickým virům

7 Aciklovir Inhibitor syntézy DNA
je nutná fosforilace virovou TK (200 x vyšší afinita vůči virové než savčí TK) buněčné enzymy přeměňují aciklo GMP na aciklo GTP x intenzivněji u infikovaných buněk než u zdravých

8 Inhibice syntézy virové DNA aciklovirem (ACV)
virová thymidinkináza buněčné enzymy přerušení syntézy virové DNA

9 Inhibice syntézy virové DNA aciklovirem
Deoxyribonukleosidy Aciklovir x Virová thymidin kináza popříp. buněčné kinázy Aciklovir monofosfát Aciklovir difosfát Aciklovir trifosfát Virové kinázy popříp. buněčné enzymy Buněčné enzymy x DNA/Aciklovir monofosfát DNA polymeráza Deoxyribonukleosid trifosfát Virové DNA polymerázy

10 Aciklovir - farmakokinetika (1)
tmax p.o ,5 - 2,5 h biol. dostupnost p.o % distribuce ledviny % plasmat. konc. játra, srdce, plíce % CSF % mateřské mléko % mateř. plasm. konc.

11 Aciklovir - farmakokinetika (2)
dospělý h (i.v.) novorozenec 2,5 - 5,0 h mateřské mléko 2,8 h (p.o.) CSF 28,0 h (i.v. inf + probenecid) renální eliminace % (i.v. dávky)

12 Aciklovir - indikace Léčba VZV infekcí a komplikací u imunokompetentních a imunokompromitovaných (tbl., inj.) Profylaxe CMV infekce u BMT příjemců (tbl., inj.) Použití u těžce imunokompromitovaných - např. AIDS (tbl.)

13 Aciklovir - indikace HSV keratitis (ung. opht.)
Iniciální stadium HSV infekce (ung., tbl., inj.) Neonatál. HSV infekce (inj. i.v.) Suprese rekurence u imunokompetentních infikovaných HSV (tbl.) Profylaxe HSV u imunokompromitovaných (tbl., inj.)

14 Aciklovir - dávkování u VZV
Dospělí 5 x denně 800 mg (po 4 hodinách s vynecháním noční dávky) Děti nad 6 let 4x 800 mg 2 - 6 let 4 x 400 mg pod 2 roky 2 x 200 mg

15 Aciklovir - dávkování u HSV
Dospělí - léčba 5 x denně 200 mg (po 4 h - vynechat noční dávku, 5 dní, u těžkých forem i déle) Dospělí - profylaxe 4 x denně mg (podle závažnosti onemocnění), délka profylexe je dána délkou rizikového období Děti - léčba i profylaxe do 2 let 10 mg/kg , nad 2 roky viz dospělí

16 Valaciklovir a ostatní estery

17 Valaciklovir - mechanizmus účinku
Selektivní aktivace ACV virovou thymidin kinázou (TK) ACV nelze aktivovat buňečnou TK (ACV nemá vlastní cytotoxické účinky) ACV trifosfát 100 x účinnější než penciklovir trifosfát ACV je obligátní terminátor řetězce na úrovni guanosinu

18 Valaciklovir - metabolizmus
Valaciklovir p.o. 55% absorpce 45% do GIT ve formě ACV Valaciklovir hydroláza Valin 1% nemetabolizovaný VCV 55% biol. dostupnost ACV

19 Srovnávací kinetika

20 Farmakokinetika jednorázové dávky
Rychlá konverze VCV na ACV = first pass effekt Absorpce není ovlivněna jídlem Eliminační poločas 2,6 - 3,0 h

21 Farmakokinetika opakované dávky

22 Klinické výsledky Valaciklovir (Valtrex) 3 x 1 000 mg 7 nebo 14 dní
V odstranění bolesti účinnější o 34% než ACV V průběhu 6 měsíců odstraňuje bolest o 26% účinněji Urychluje hojení a ústup bolesti u pacientů nad 50 let

23 Postherpetická neuralgie

24 Valaciklovir - souhrn Prodrug acikloviru
Vyšší biologická dostupnost - vyšší účinnost Účinnost i proti méně citlivým virům Jednodušší dávkování (3 x mg/den) Bezpečnost - 35 mil. pacientů léčeno

25 Valaciklovir - souhrn Optimální ester
Rychlá konverze na aciklovir (99%) 3 - 5x vyšší biologická dostupnost než ACV Biologická dostupnost se nemění (jídlem, věkěm, patologií) Účinný až po konverzi VCV na ACV Konverze (hydrolýza) - ACV + valin (esenciální ak)

26 Acyklické nukleosidové fosfonáty cidofovir a adefovir
Nezávislé na virové thymidinkináze - metabolizovány přímo buněčnými enzymy Přímo jsou přeměněny na difosfo deriváty Interakce s virovou DNA Základní indikace: Cidofovir: CMV, HSV, papilomaviry Adefovir: HBV viz hepatitidy

27 Fomivirsen (CMV) Dosud jediný syntetický antisense oligonukleotid, specificky inhibuje replikaci CMV Sekvence 21 členů: 5'-GCG TTT GCT CTT CTT CTT GCG-3 Inhibice syntézy IE2 proteinu (transkripčního faktoru) = inhibice virové replikace (časné proteosyntézy) Pouze lokální (intravitreální) aplikace u CMV retinitdy Přípravek Vitravene není v ČR reg.

28 Antivirotika proti herpetickým virům vč. CMV
Generický název Firemní název Aciklovir Valaciklovir Famciklovir Ganciklovir CMV Cidofovirah Valganciklovir Methisoptinol Foscarnet CMV Zovirax, Herpesin, Virolex, Aciclovir Valtrex Famvir Cymevene Vistide Valcyte Isoprinosine Foscavir není v ČR registrován

29 Lokální antivirotika proti herpetickým virům, CMV a bradavicím
Generický název Firemní název Aciklovir Penciklovir Fomivirsen Tromantadin Podofylotoxin Imikvimod Zovirax, Herpesin, Virolex, Aciclovir Vectavir Vitravene není v ČR registrován Viru-Merz Wartec (condylomata/bradavice) Aldara

30 Ů Antivirotika proti HIV virům

31 Zidovudin, (azidothymidin, AZT)
Neselektivně fosforylován na: MP DP TP (buněčnou TK a nespecifickými kinázami) Zidovudin TP - inhibitor substrátu virové reverzní transkriptázy se 100x vyšší afinitou k HIV RT než buněčné DNA a DNA polymeráze

32 AZT - farmakokinetika Biol. dostupnost 60 - 80% t0,5 1,1 - 1,5 h
Eliminace GF a Ts Metabolismus ´glukuronid 5´glukuronid moč %, děti 45%

33 AZT - farmakokinetika Vazba na proteiny 35 - 40%
Poměr CSF/Plasma 0,5 - 0, (měřeno v intervalu 1 - 4h) Dávkování Dospělí 500 mg/den (ve 2 dávkách) Děti 720 mg/m2/den (ve 4 dávkách)

34 AZT- nežádoucí účinky Hematotoxicita (dlouhodobě vysoké dávky - sledovat KO + dif.) Laktátová acidóza s hepatomegálií a steatózou (sledovat AST, ALT!) Mutagenita (neprokázány významné chromozomální aberace) Kancerogenita (vysoké dávky u zvířat) Gravidita (jen v jasně vymezených případech)

35 AZT - zvláštní skupiny nemocných
Děti do 3 měsíců - nejsou rozsáhlejší údaje Stáří - nejsou údaje (při snížení GF) Hematotoxicita - redukce dávky (při poklesu neu pod 0,75 x 10 9/l a Hb pod 7,5 g/dl) Poruchy ledvin - možná akumulace ´ glukuronidu Poruchy jater- snížení glukuronidace

36 Lamivudin (3-thiacytidin)
In vitro nižší toxicita než zalcitabin a didanosin Biologická dostupnost po p.o. podání 80% Není myelotoxický V koncentracích inhibujících replikaci viru není toxický vůči mitochondriím Působí na HIV i HBV Kombinace s ostatními antiretroviriky a IFN

37 Abacavir, ABC Inhibitor reverzní transkriptázy (účinnější než stávající přípravky) Tricyklický guanosinový derivát). Nepůsobí proti virům hepatitidy B a C Synergismus s zidovudinem a nevirapinem

38 Abacavir (ABC) – mechanizmus účinku
ABC – prodrug potřebuje k účinku fosforylaci Výsledná antiretrovirová substance carbovir TP (karbocyklický GTP = cGTP) působí: kompetitivní inhibici dGTP (deoxyguanosinTP) terminaci DNA řetězce vestavbou falešné báze

39 Abacavir, ABC Dobrá absorpce a biologická dostupnost (F=83%)
Dobrý průnik do CNS (30-44%) Nízká vazba na plazmat. proteiny (49%) Metabolizován na glukuronid Nejsou interakce na úrovni P 450

40 Abacavir, ABC Kontraindikace: střední - těžká jaterní dysfunkce a terminální stadium renálního selhání Cave: u 3% pacientů se objevuje reakce přecitlivělosti (i velmi závažná) Nutno zvláště sledovat pacienty první 2 měsíce léčby

41 Trizivir (Abacavir, Lamivudin, Zidovudin)

42 Intracelulární aktivace 2´deoxyguanosinu a abacaviru
Abacavir, ABC Intracelulární aktivace 2´deoxyguanosinu a abacaviru dG dGMP dGDP dGTP ABC ABC-MP cGMP cGDP cGTP RT RT Provirová DNA

43 Aktivace abacaviu, lamivudinu a zidovudinu (3 různé mechanizmy účinku)
ABC ABC MP cGMP cGDP cGTP (karbocyklický GTP) 3TC (viz ddC) 3TC MP 3TC DP 3TC TP AZT (viz d4T) AZT MP AZT DP AZT TP adenosin fosfotransferáza cytosolové enzymy deoxycitidin kináza MP kináza purin nukleosid DP kináza thymidin kináza thymidilát pyrimidin nukleosid DP kináza

44 Proteázové inhibitory - mechanizmus účinku
Kompetitivní inhibice HIV-1, (2) proteáz Inhibice úroteolytického štěpení gag-pol polyproteinu: gag – integráza – polymeráza x proteáza Enzymy a strukturní geny: gag, pol, env (kódují strukturní proteiny) Výsledný virus je nezralý a neinfekční Alterace metabolizmu adipocytů, lipodystrofie

45 Srovnání proteázových inhibitorů
* enzymové inhibitory, NÚ : Abnormity ve spektru lipidů až různě výrazný vliv na adipogenezu Nové PI: Atanzavir, Fosamprenavir, Tipranavir

46 Amprenavir / Fosamprenavir
Amprenavir: inhibitor HIV-1 a 2. Vysoká biol. dostupnost - 90% Významný Vd (6 l/kg), v CNS 1% Vazba na bílkoviny 90% Významný metabolismus CYP 3A4 = interakce Nepoužívat při středně těžké - těžké poruše jater Alterace metabolizmu adipocytů – lipodystrofie Fosamprenavir - prodrug s dávkováním 1 x 1

47 Nenukleosidové analogy (NNRTI)
Efavirenz Nenukleosidový nekompetitivní inhibitor reverzní transkriptázy Neinhibuje DNA polymerázy Vazba na bílkoviny - 99,5 - 99,8% Metabilizován CYP 3A4 a CYP 2B6 Četné interakce podobně jako u PI! Enzymový induktor - po opakované dávce kratší eliminační poločas!

48 Nenukleosidové analogy (NNRTI)
Nevirapin Biologická dostupnost 90%, t 0,5 27 h Metabolizmus P-450, enzymový induktor - snižuje koncenteace PI, kontraceptiv Delaviridin Biologická dostupnost 85%, t 0,5 5,8 h Metabolizmus P-450, enzymový inhibitor - zvyšuje koncentrace antiepileptik, astemizolu, cizapridu Etravirin Vazba na RT, blok RNA- a DNA-dependentní DNA polymerázu naruší katalytické místo enzymu Metabolizmus CYP3A4, CYP2C9 a CYP2C19 a metabolity glukuronidace (UDPGT) Rilpivirin Diarylpyrimidin podobně jako etravirin - NNRTI viru HIV-1

49 Rozdíly v mechanizmu účinku NRTI a NNRTI
Intracelulární aktivace není nutná Nutná fosforylace na nukleosid 3P Alosterická inhibice nekompetitivní Kompetitivní inhibitor substrátu na katalytické podjednotce Konformační změny enzymu - jeho inaktivace Ukončení syntézy sekvence bazí Inhibice HIV-1 reverzní transkriptázy

50 Antivirotika proti virům HIV (nukleotidy)
Generický název Firemní název Zidovudin Stavudin Didanosin Zalcitabin Lamivudin Abakavir Tenofovir disoproxilah Emtricitabinah Retrovir Zerit Videx Hivid Epivir/Zeffix Ziagen Viread Emtriva

51 Antivirotika proti virům HIV (inhibitory proteáz)
Generický název Firemní název Saquinavir Ritonavir Indinavir Nelfinavir Amprenavir Fosamprenavir Lopinavir Darunavir Atazanavir Tipranavir Telaprevir Invirase, Fortavase Norvir Crixivan Viracept Agenerase Telzir Kaletra Prezista Reyataz Aptivus Incivo

52 Antivirotika proti virům HIV (nenukleotidová analoga)
Generický název Firemní název Efavirenz Nevirapin Etravirin Rilpivirinah Delaviridin Stocrin, Sustiva Viramune Intelence Edurant

53 Nové směry - inhibice procesů
Inhibitory herpetických proteáz Inhibitory fuze HIV s CD4 molekulou na lymfocytu Zábrana přilnutí HIV a splynutí s buněčnou membránou v blízkosti gp 41a gp 120 Nemají zkříženou rezistenci s RTI a PI Inhibitory integrázy HIV Zábrana integrace dvouvláknové HIV DNA do hostitelského genomu Antagonisté chemokinového koreceptoru - 5, HIV, CCR5

54 Inhibitory HIV-1 integráz
Raltegravir (Isentress) Inhibitor přenosu řetězce integrázou viru HIV-1 Inhibitor katalytické aktivity integrázy – enzym zakódovaný v HIV Inhibice zabraňuje kovalentní integraci genomu viru do genomu hostitele Genomy HIV-1 bez integrace nemohou řídit produkci nových infekčních virových částic Elvitegravir (Stribild) (integrase strand transfer inhibitor, INSTI). Inhibice integrázy brání integraci genomu viru do genomu hostitele Zábrana tvorby proviru HIV-1

55 Inhibitory HIV-1 fúze (gp-41)
Enfuvirtid (Fuzeon) Inhibice strukturální přestavbuy glykoproteinu gp-41 viru HIV Specifická vazba na virový protein – extracelulární blok fúze membrán viru a cílové buňky Zábrana vstupu virové RNA do buněk

56 Inhibitory HIV-1 fúze (CCR5)
Maravirok (Celsentri) CCR5 antagonista (chemokinový koreceptor) Selektivní vazba na CCR5 Zábrana CCR5-tropnímu HIV-1 vstupu do buněk CYP3A4!

57 Antivirotika u virových hepatitid

58 Virové hepatitidy Agens - hepatotropní viry
Klinický obraz - zpočátku onemocnění připomíná chřipku, později ikterické stadium Laboratorně - AST, ALT zvýšeny, v moči bili. a ubg. a specifické markery jednotl. hepatitid Diagnoza - viz anamnéza a laboratoř Dif. Diagnóza - chřipka, počínající gravidita, toxické poškození jater, benigní hyperbilirubinémie Terapie - podle typu a závažnosti onemocnění

59 Základní charakteristiky virových hepatitid

60 Serologie virových hepatitid A a B
HAAg, Anti- HAV - protilátky proti hepatitidě A Anti- HAV IgM - protilátky proti hepatitidě A v akutním stadiu B HBsAg, anti HBs (s=surface antigen) HBeAg, anti-HBeAg (e=jádrový - znak replikace viru u Ag, eliminace viru u antiAg HBcAg, anti-HBcAg (jen v játrech, antiAg - znak chronické infekce HBV-DNA - znak aktivní replikace viru

61 Serologie virových hepatitid C D E
HCAg Anti HCVAg (protilátky proti viru) HCV-RNA (znak aktivní replikace viru) D HDAg Anti HDVAg (protilátky proti viru) Anti HDVAg IgM (protilátky proti viru akutní fáze) E HEAg Anti-HEV (protilátky proti hepatitidě E)

62 Průběh a možné následky akutní hepatitid
uzdravení posthep. sy aj. rezidua např. fibróza akutní hepatitida nekróza vironosičství chron. hep. exitus cirhóza hepatocelulární karcinom

63 Adefovir-dipivoxyl (inhibice rt HBV)
Prodrug adefoviru (analog adenosin MP) V savčích bb. konverze na adefovir-difosfát Inhibice virové polymerázy kompetcí o přímou vazbu s přírodním substrátem – deoxyadenosin-trifosfátem U virové DNA ukončení řetězce Selektivní inhibice HBV DNA polymerázy, koncentrace 12x 700x a 10x nižší, než k inhibici lidských DNA polymeráz α, β a γ.

64 Entecavir a Telbivudin (inhibice rt HBV)
Analog guanosinu (G) Fosforylace kinázami na aktivní trifosfát Kompetor GTP, ukončení řetězce DNA Telbivudin Analog thymidinu (T) Fosforylace kinázami na telbivudin 5'-trifosfát Kompetor TTP, ukončení řetězce DNA

65 Antivirotika proti virům hepatitidy B
Generický název Firemní název Lamivudin Adefovir dipivoxilah Entekavir Telbivudin Zeffix/Epivir - Hep. B Hepsera - Hep. B Baraclude - Hep. B Sebivo - Hep. B

66 Boceprevir, Telaprevir, Simeprevir (není registrován) (HCV)
Inhibitory nestrukturní HCV NS3/4A proteázy. Vazba na aktivní místo proteázy NS3 - serin (Ser139) inhibice replikace v infikovaných bb. Inhibice CYP3A4/5 – pozor na kombinace s ostatními inhibitory nebo induktory CYP3A4/5 Chronická HC genotyp 1 s peg-IFN alfa a ribavirinem (dospělí) Simeprevir účinný i na ostatní genotypy

67 Ribavirin (HCV) Mechanismus účinku není znám? RNA viry DNA viry HCV
Širokospektré antivirotikum, Essential drug WHO Mechanismus účinku není znám? RNA viry Napodobuje adenosin nebo guanosin (podle rotace) Inkorporován do RNA může působit letální mutace viru DNA viry Inhibice inosin monofosfát dehydrogenázy? HCV Mechanismus, jímž ribavirin s IFNa-2b n. peg-IFNa-2b účinkuje, je zatím neznámý

68 Antivirotika proti virům hepatitidy C
Generický název Firemní název a kombinace Ribavirin Boceprevir Telaprevir Simeprevir není registrován Sofosbuvir není registrován Rebetol, Copegus s IFN Victrelis s IFN +Riba Incivo s IFN +Riba Olysio s IFN +Riba Sovaldi není nutný IFN + Riba

69 Přímo působící antivirotika
Nová antivirotika proti viru hepatitid C Přímo působící antivirotika NS3/4A inhihitor proteázy: ABT-450/r + Ritonavir - zlepšuje farmakokinetiku ABT450 NS5A inhibitor „replikázy“: Daclatasvir, Ledipasvir NS5B nukleosidový inhibitor polymerázy: Sofosbuvir nevyžaduje kombinační léčbu s ribavirinem a interferony. NS5B non-nukleosidový inhibitor polymerázy: Tegobuvir,

70 Interferony – Imunomodulační cytokiny
Interferon a (IFN a) – leukocytární Interferon b (IFN b) – fibroblastový Interferon g (IFN g) – T-lymfocytární

71 Interferony – mechanizmus účinku
Antiproliferační zpomalení tranzitu z G1 do S fáze Imunomodulační zvýšení exprese cytotoxických lymfocytů, makrofágů a NK-buněk, zvýšení exprese hlavního histokompatibilního komplexu nutného pro indukci cytotoxické reakce Inhibice replikace virů Protinádorový snižení exprese onkogenů c-myc, v-myc 1. Vazba IFN na membránový receptor 2. Internalizace komplexu 3. Zahájení intracelulárních dějů

72 Interferony – nežádoucí účinky
Útlum trombopoezy a granulopoezy (pokles destiček limitujícim faktorem aplikace) Flu-like syndrome (za 2 – 4 hodiny po aplikaci, přetrvává 4 – 8 hodin) Méně časté nežádoucí účinky Hypotenze, kolísavý tlak, poruchy rytmu Interferonová pneumonie Indukce autoimunních projevů Proteinurie

73 Pasivní imunizace – imunoglobuliny
Cíl – okamžitá krátkodobá ochrana (získaná) Antiséra (heterologní) – obsahují imunoglobuliny z purifikovaného séra zdravých imunizovaných zvířat. Sem patří i antitoxiny protilátky proti hadím jedům. Homologní imunoglobuliny – produkovány B lymfocyty jako součást humorální odpovědi na cizorodý antigen Připravovány ze séra dárců nebo rekombinantnimi technologiemi, nejčastěji obsahují IgG Normální lidský Ig Specifický Ig

74 Struktura imunoglobulinu
F(ab)2 V = variabilní doména (antigenní variabilita) C = konstantní doména (vazba komplementu, vazba na Fc receptor imunokompetentních buněk …) 1-3 – hyper- variabilní oddíl (antigenní specifita) VL-VH = Fv (vazba antigenu) m, d, a, g, e = izotypy těžkých řetězců (IgM, IgD, IgA, IgG, IgE) VH Fab CH1 1 2 3 VL –S–S– –S–S– –S–S– –S–S– CL CH2 Fc Pepsin Papain CH3

75 Aktivní imunizace – vakcinace (I)
Cíl – dlouhodobá prevence na podkladě tvorby specifických protilátek (postvakcinační) Vakcíny Živé Heterologní – variola (eradikována) Atenuované Viry (obrna, spalničky, příušnice, zarděnky, žlutá zimnice) Bakterie (BCG) Neživé inaktivované viry (chřipka, hepatitida A) baktérie (pertuse, cholera) inaktivované anatoxiny (toxoidy) - (záškrt, tetanus)

76 Aktivní imunizace – vakcinace (II)
Vakcíny Subjednotkové – imunoprotektivně významné frakce izolované z infekčních činitelů štěpením (split) a purifikací (chřipka) Kapsulární polysacharidové vakcíny Nekonjugované (meningokoková, pneumokoková, tyfus) Konjugované (hemofilová – konjugovaná na tetanický toxoid) Rekombinantní Antigeny připraveny rekombinantní technikou (hepatitida B) Anti-idiopové – protilátka proti vazebnému centru (idiotypu) DNA – místo bílkoviny použita tzv. holá DNA (bez všech bílkovin) Dále očkovací látky obsahují adjuvancia pro zvýšení antigenicity, látky pro inaktivaci, konzervační látky a antibiotika

77 Antivirotika proti virům chřipky

78 Chřipka - definice a základní informace
Akutní, vysoce nakažlivé onemocnění respiračního traktu Rychlý nástup, celková únavnost Sezónní charakter Zdroj nákazy: člověk Přenos: kapénkovou infekcí Brána vstupu: dýchací cesty Virová etiologie

79 Etiologie Existují 3 druhy viru chřipky Liší se svojí stavbou
Orthomyxovirydae: Myxovirus influenzae A, B, C Liší se svojí stavbou A vyvolává velké epidemie a pandemie - vyskytuje se mimo lidí u savců a ptáků B a C je typická jen u lidí

80 Chřipkový virus Neuraminidáza Polymeráza Haemaglutinin RNA
Matrixový protein Lipidová dvojvrstva Ribonukleoprotein RNA Polymeráza Haemaglutinin M2 kanálový protein

81 Hemaglutinin (HA) Představuje hlavní antigenní determinantu viru chřipky A a B Význam pro přilnutí viru k receptoru s obsahem kyseliny sialové a pro endocytózu Aby chřipkový virus přežil, musí se kontinuálně rozvíjet a vytvářet nové varianty cestou malých změn (drift)

82 Neuraminidáza (NA) Jeden ze základních glykoproteinů (antigenních determinant) viru chřipky A i B Inhibice NA zabraňuje uvolnění dalších nově vznikajících virů z infikované buňky a tím omezení jejich šíření v respiračním traktu

83 Virové iontové kanály M2 kanály vlastní pouze virus chřipky A
Zprostředkovávají rozbalování viru při vstupu do buňky

84 Schéma replikace chřipkového viru

85 Cyklus replikace viru chřipky

86 Zásadní změny antigenních vlastností chřipkového viru (shift)
Antigenní shift – vznik nového viru v intervalech 10 – 30 let (např. H5N1) Vzniká kombinací lidských a zvířecích chřipkových antigenů, k nimž dochází pravděpodobně u prasat v jihovýchodní Asii Zdrojem bývá vodní ptactvo a drůbež Typický pro virus chřipky typu A - rychlé šíření v populaci bez protilátek proti nové antigenní variantě

87 Drobné změny antigenních vlastností chřipkového viru (drift)
Antigenní drift – mutace v důsledku drobných antigenních změn (bodových mutací) Odpovědný za menší epidemie a typický pro virus chřipky B Virus typu C vyvolává pouze sporadická onemocnění

88 Mechanismus vzniku shiftu a driftu

89 Infekce dýchacích cest virem chřipky
1 1 Virus přilne na povrch buněk respiračního epitelu 2 2 Virus se množí 3 Virové neuraminidázy umožňují uvolňování viru do prostředí dýchacích cest 3 Respirační trakt je hlavním místem virové infekce a replikace chřipkových virů

90 Prevence chřipky Vakcinace: stanovená vyhláškou MZ č. 48/1991 sb. O očkování proti přenosným nemocím Mimořádné očkování proti chřipce se provádí každoročně u osob trpících chronickými nespecifickými onemocněními dýchacích cest, chronickými onemocněními srdce, cév a ledvin nebo diabetem. Je hrazeno státem prostřednictvím hygienické služby

91 Profylaxe chřipky virostatiky
Používá se v průběhu chřipkové epidemie zhruba po dobu 1 měsíce, zejména u těch rizikových pacientů, kde nelze použít preventivně očkování Lze použít i u rizikových očkovaných pacientů, pokud doba od očkování je krátká a nedošlo k navození imunoprotektivních mechanismů a hrozí-li riziko expozice

92 Léčba chřipky Symptomatická Klid na lůžku, hydratace
V případě vysokých teplot antipyretika U dětí salicyláty kontraindikovány pro možnost Reyova syndromu U primární nekomplikované chřipky antibiotika nepodáváme

93 Léčba chřipky Kauzální - virostatiky
Cyklické aminy - inhibitory kanálového M2 proteinu, účinné jen u virů chřipky A. Rychlý nástup rezistence Amantadin Rimantadin Inhibitory neuraminidázy - účinné u virů chřipky A i B. Vznik rezistence není pravděpodobný Zanamivir Oseltamivir

94 Zanamivir Profylaxe i terapeie u chřipky typu A i B
Selektivní inhibitor neuraminidázy chřipkového viru. Brání šíření hotových virových partikulí. Dosud užívaný amantadin blokuje iontový M kanál pro virový protein Použití preventivně u rizikových skupin

95 Zanamivir - léková forma
Inhalační podání podobně jako u antiastmatik Průměrná depozice po inhalaci 10 mg zanamiviru je 13,2 % (podobně jako u inhalačních antiastmatik) Nutno proškolit lékaře i pacienty o správné technice inhalace

96 Depozice inhalovaného zanamiviru v plicích
orofarynx plíce žaludek

97 Zanamivir - nežádoucí účinky

98 Účinnost a bezpečnost zanamiviru je dána:
Selektivní inhibicí neuraminidáz viru chřipky A i B Orální inhalací zaručeny vysoké koncentrace přímo v místě virové replikace zajištěn rychlý nástup účinku nízká systémová absorbce ergo nejsou systémové NÚ Po systémové absorbci není metabolizován - eliminován ledvinami neinhibuje cytochrom P450 a nevykazuje ani další interakce

99 Inhalační PZT Rotadisk Inhalation Powder Cover Mouthpiece
Piercing Needle

100 Technika inhalace - postup
Vydechnout, jak nejvíce je to možné Držet inhalační přístroj ve vodorovné poloze a zvednout jej k ústům Vložit náústek mezi zuby, nezkousávat a pevně sevřít rty Zhluboka se pomocí náústku bez přerušení nadechnout Zadržet dech na několik vteřin - to umožňuje, aby se léčivo dostalo do požadované oblasti plic Vyjmout inhalační přístroj z úst

101 Technika inhalace

102 Oseltamivir Profylaxe i terapeie u chřipky typu A i B
Perorální léková forma - prodrug Biologická dostupnost 80 % Metabolizován jaterními esterázami na karboxylát, který je aktivní NA inhibitor Eliminován ledvinami Použití preventivně u rizikových skupin

103 Amantadin Pravděpodobně zabraňuje uvolnění infekční virové NK do hostitelské buňky (uncoating) interferencí s funkcí transmembránové domény virového proteinu M2. V některých případech je také známo, že brání kompletaci viru během jeho replikace.

104 Očkování proti chřipce
V současnosti nejdůležitější metodou prevence chřipky Vakcíny jsou připravované z virových kmenů pomnožených na kuřecích embryích a inaktivovány Kmeny jsou každoročně obměňovány v souladu s doporučením WHO pro severní polokouli a na základě rozhodnutí EU

105 Očkování proti chřipce
Léková forma: injekce - suspenze Účinná látka: virové hemaglutininy A a B Vakcína musí být podána i.m. nebo s.c. Optimální období pro vakcinaci: podzim Doba trvání ochrany: 12 měsíců V současné době je v ČR registrováno 6 vakcín proti chřipce různých výrobců SKB, Medeva, Chiron Behring, Chiron, Pasteur Merieux, Solvay

106 Antivirotika proti chřipkovým virům
Generický název Firemní název Amantadin Oseltamivir Zanamivir Viregyt-K Tamiflu Relenza