Probiotika, omega-3 MK, léčba ADHD

Prezentace na téma: "Probiotika, omega-3 MK, léčba ADHD"— Transkript prezentace:

1 Probiotika, omega-3 MK, léčba ADHD
MUDr. Jiří Slíva, Ph.D. Ústavy farmakologie 2. a 3. LF, UK, Praha

2 Osnova účinky probiotik probiotika a IBD probiotika a průjem
probiotika běhěm užívání ATB probiotika v jiných indikacích

3 Probiotika v literatuře

4 Působení probiotik I Hart AL, 2009
Inhibition of enteric bacteria and enhancement of barrier function by probiotic bacteria. Schematic representation of the crosstalk between probiotic bacteria and the intestinal mucosa. Antimicrobial activities of probiotics include the (1) production of bacteriocins/defensins, (2) competitive inhibition with pathogenic bacteria, (3) inhibition of bacterial adherence or translocation, and (4) reduction of luminal pH. Probiotic bacteria can also enhance intestinal barrier function by (5) increasing mucus production. Probiotic bacteria can antagonize pathogenic bacteria by reducing luminal pH, inhibiting bacterial adherence and translocation, or producing antibacterial substances and defensins. One of the mechanisms by which the gut flora resists colonization by pathogenic bacteria is by the production of a physiologically restrictive environment, with respect to pH, redox potential, and hydrogen sulfide production. Probiotic bacteria decrease the luminal pH, as has been demonstrated in patients with UC following ingestion of the probiotic preparation VSL#3.32 In a fatal mouse Shiga toxin-producing E. coli O157:H7 infection model, the probiotic B. breve produced a high concentration of acetic acid, consequently lowering the luminal pH. This pH reduction was associated with increased animal survival.33 Production of antimicrobial compounds, termed bacteriocins, by probiotic bacteria is also likely to contribute to their beneficial activity. Several bacteriocins produced by different species from the genus Lactobacillus have been described.34 The inhibitory activity of these bacteriocins varies; some inhibit other lactobacilli or taxonomically related Gram-positive bacteria, and some are active against a much wider range of Gram-positive and Gram-negative bacteria as well as yeasts and molds.35 For example, the probiotic L. salivarius subsp. salivarius UCC118 produces a peptide that inhibits a broad range of pathogens such as Bacillus, Staphylococcus, Enterococcus, Listeria, and Salmonella species.36 Lacticin 3147, a broad-spectrum bacteriocin produced by Lactococcus lactis subsp., inhibits a range of genetically distinct C. difficile isolates from healthy subjects and patients with IBD.37 A further example is the antimicrobial effect of Lactobacillus species on Helicobacter pylori infection of gastric mucosa, achieved by the release of bacteriocins and the ability to decrease adherence of this pathogen to epithelial cells.38 Probiotics can reduce the epithelial injury that follows exposure to E. coli O157:H7 and E. coli O127:H6. The pretreatment of intestinal (T84) cells with lactic acid-producing bacteria reduced the ability of pathogenic E. coli to inject virulence factors into the cells or to breach the intracellular tight junctions.39 Adhesion and invasion of an intestinal epithelial cell line (Intestine 407) by adherent invasive E. coli isolated from patients with CD was substantially diminished by co- or preincubation with the probiotic strain E. coli Nissle 1917. These findings demonstrate that probiotics prevent epithelial injury induced by attaching-effacing bacteria.40,41 Defensins are antimicrobial peptides involved in innate defense mechanisms. The probiotic E. coli Nissle strain induced expression of human beta-defensin 2 (hBD-2) in Caco-2 intestinal epithelial cells42; this type of effect may contribute to an improved mucosal barrier and provide a means of limiting access of enteric pathogens. Induction of human beta-defensin 2 by E. coli Nissle 1917 is dependent on the nuclear factor-kappa B (NF-B) and AP-1-pathways, mediated through bacterial flagellin.43 Hart AL, 2009

5 Působení probiotik II Hart AL, 2009
Modulation of mucosal immune response by probiotic bacteria. Pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) derived from probiotic bacteria are recognized by pattern recognition receptors, such as Toll-like receptors (TLRs) on DC in the epithelium or lamina propria. Probiotic bacteria can shape the mucosal immune system toward a noninflammatory, tolerogenic pattern through the induction of T cells with regulatory properties. Probiotics can also downregulate Th1 response and inhibit the production of proinflammatory cytokines, IL-12, TNF-, and IFN- by DC. The predominant cytokine profile depends on the nature of the stimulus and the types of probiotic bacteria. The IL-23/IL-17-mediated inflammatory axis has recently been implicated in the pathogenesis of IBD but there remain gaps in our knowledge on how probiotics influence the differentiation of Th17 cells. This diagram is a simplified synthesis of data derived in vitro and in vivo. Hart AL, 2009 Pozn.: probiotika podporují maturaci střevní bariéry u dětí …Penna FJ, 2008

6 Probiotika v mateřském mléce
Lidské mléko nativně obsahuje malé množství živých bakterií (< 103 CFU/ml) a bakteriální DNA, které mohou být – v souladu s animálními modely transportovány ze střeva matky do mléčné žlázy. Studie na myších ukazuje, že proces začíná až v pozdní fázi těhotenství. Výsledky poukazují na další formu imunitní komunikace matka – kojenec.

7 Probiotika v mateřském mléce

8 Dráždivý tračník (IBD)

9 IBD – léčba test omezení laktózy ve stravě po dobu 3–6 týdnů
antidiarhoika adsorbencia & deflatulencia laxativa probiotika prebiotika – solubilní vláknina spazmolytika prokinetika SSRI

10 IBD: budoucí léčba? Stimulace pasáže:
parciální 5-HT4 agonisté – tegaserod 5-HT4 agonisté – prucaloprid Zpomalení pasáže: setrony – zpomalení pasáže (cave: ileus!) inhibitory enkefalináz – racecadotril Varia: anta neurokininu (NK1, NK3) alfa-2 agonisté etc.

11 IBD: probiotika trávicí trakt = 1012-14 mikrobiálních zárodků
Dnes využívané kmeny: r. Lactobacillus (L. plantarum, L. gasseri, L. acidophilus aj.) r. Bifidobacterium nepatogenní E. coli (Nissle) Saccharomyces boulardii Premise mechanismu účinku: normalizace mikroflóry => optimalizace poměrů bakteriálních produktů => úleva od symptomů

12 IBD a probiotika: Co se píše?
kombinace B. + L. + Enterococcus po 4 t. (n = 85) – výrazné zlepšení symptomů IBD po 2. t. (56,8 %), po 4. t. (74,3 %), v 6. t. (73 %) … Fan YJ, 2006 multicentrická studie (UK) – 362 pts s IBD – léčba 4 t. B. infantis – oproti placebu výrazné zlepšení nadýmání, bolestí břicha a celkového IBD skóre potíží hodnocených pacienty … Whorwell PJ, 2006 fermentované mléko po dobu 6 t. oproti placebu (převařený jogurt) u pacientů s IBD (n = 267) – výrazně vyšší HRQoL ve 3. i 6. t. … Guyonnet D, 2007

13 IBD a probiotika: co se píše?
Lactobacillus plantarum DSM 9843 vs placebo u pacientů s IBD po dobu 1 m. – snížení břišní bolesti a flatulence – rozdíl mezi skupinami i s odstupem jednoletého follow-up … Švestka T, 2007 „multispecies“ probiotika (Lactobacillus rhamnosus GG, L. rhamnosus Lc705, Propionibacterium freudenreichii ssp. shermanii JS & Bifidobacterium animalis ssp. lactis Bb12) účinná u pacientů s IBD při aplikaci po dobu 5 měs. (n = 86) – úleva především od distenze a abdominální bolesti; stabilizace střevní mikroflóry … Kajander K, 2008

14 Průjem

15 Průjem – definice = nadměrné vyprazdňování řídké stolice
Dělení dle patofyziologie: osmotický průjem – MgSO4, mléko, lactulosa sekreční průjem – enterotoxiny hypermotilitní průjem – dráždivý tračník, hormony Dělení infekčních průjmů: bakteriální – salmonelóza, campylobakterióza aj. virové – rotaviry (negativní výtěr) parazitární – giardiáza, amebiáza enterotoxikóza – stafylokoky, B. cereus

16 Průjem – nutnost rehydratace
WHO roztok: NaCl 3,5 g, glukóza 20 g, NaHCO3 2,5 g, KCl 1,5 g, voda ml Domácí roztok: 8 lžiček cukru, 1 lžička soli, 1 lžička prášku do pečiva, šťáva ze 2 pomerančů, 1 litr vody Dospělí: 250–500 ml /1 hod Děti: 125–250 ml/1 hod

17 Průjem – léčba Adsorbencia – diosmectit, carbo
Opioidy – loperamid, difenoxylat Chemoterapeutika – nifuroxazid, cloroxin Probiotika – L. rhamnosus, L. reuteri, L. helveticus, B. longum, Sacch. boulardii, E. coli aj. ATB – rifaximin

18 Akutní průjem a probiotika
ESPGHAN (květen 2008): probiotika jako možný účinný doplněk k léčbě akutních průjmů Probiotika mírně zkracují dobu trvání průjmu (o hodin) Účinek je závislý na použitém probiotiku Účinnost je pozorována u dávky 1010 UFC Probiotika jsou účinná u vodnatých průjmů a virových gastroenteritid, nikoliv na bakteriální průjmy, účinnost se zvyšuje s časným nasazením The European Society for Paediatric Gastroenterology Pozn.: ESPGHAN…The European Society for Paediatric Gastroenterology

19 Vybrané přípravky na českém trhu
Probiotické kapky – koliky – od 1. měsíce Probian – od 4. měsíce Biopron Junior – od 5. měsíce Enterina – od 6. měsíce Nutrolin B pedtab od 6. měsíce Lacidofil – od 2 let Umělá mléčná výživa – Beba, Hipp

20 Průjem a probiotika: Co se píše?
meta-analýza 34 randomizovaných klinických studií hodnotící význam podávání probiotik Výsledky: pokles ATB-asociovaných průjmů o 52 % (95% CI: 35–65 %) pokles cestovatelských průjmů o 8 % (−6 až 21 %) pokles výskytu průjmu z jiných příčin o 34 % (8–53 %) snížení rizika akutních průjmů u dětí o 57 % (35–71 %) a o 26 % (7–49 %) mezi dospělými žádný významný rozdíl mezi jednotlivými hodnocenými kmeny (Saccharomyces boulardii, Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus bulgaricus aj.) … Sazawal S, 2006

21 Průjem a probiotika: Co se píše?
review (Cochrane, ) – význam preventivního podávání probiotik u dětí Výsledky: hodnoceno 10 studií (Lactobacilli spp., Bifidobacterium spp., Streptococcus spp. či Saccharomyces boulardii samostatně nebo v kombinacei) – 6x monoterapie, 4x kombinace více kmenů v 9 z 10 studií byl zjištěn signifikantně nižší výskyt průjmů u dětí užívajících probiotika – RR: 0,49 (95% CI: 0,32–0,74) v 5 studiích byl primárně rovněž hodnocen výskyt NÚ (n = 647) – nebyl pozorován žádný závažný nežádoucí účinek … Johnston BC, 2007

22 Probiotika během antibiotické léčby

23 NÚ antibiotik na GIT Nejzávažnějším nežádoucím účinkem antibiotik na GIT je pseudomembranózní kolitida, jeden z možných důsledků střevní superinfekce Clostridium difficile. Nejčastěji se vyskytuje po podávání klindamycinu, ampicilinu nebo amoxicilinu, cefalosporinů a kombinací širokospektrých antibiotik. Léčba spočívá v nespecifických opatřeních a perorální aplikaci metronidazolu nebo vankomycinu.

24 Lactobacillus rhamnosus Lactobacillus paracasei
Antibiogram Obsolentní ATB Nemocniční ATB

25 Lactobacillus acidophillus Bacillus clausii
Antibiogram Streptomycin - aaminoglykosid 25

26 Bifidobacterium bifidum, B. lactis
B. bifidum B. lactis Penicilín G C Ampicilín Cefalotin C/R Kanamycín R Gentamycín Neomycín Streptomycín Paromomycín Bacitracín Erytromycín B.bifidum B.lactis Linkomycín C Vankomycín Nalidixín R Polymyxín B Chloramf. Tetracyklín C/R Rifampicín Dikloxacilín Kolistín Novobiocín Antibiogram 26

27 Streptococcus thermophilus
Penicilín G C Ampicilín Cefalotin C/R Kanamycín R Gentamycín Neomycín Streptomycín Paromomycín Bacitracín Erytromycín Antibiogram S. thermophilus Linkomycín C Vankomycín Nalidixín R Polymyxín B Chloramfenikol Tetracyklín Rifampicín Dikloxacilín Kolistín Novobiocín ABT 27

28 Nejčastěji předepisovaná ATB
Respirační infekce jsou nejčastější indikací antibiotické léčby v komunitě. V primární péči se používají především: betalaktamy, makrolidy, tetracykliny, kotrimoxazol fluorochinolony Nárůst spotřeby antibiotik v ČR po roce 1990 je zřejmý u penicilinů (zejména širokospektrých), cefalosporinů, makrolidů i fluorochinolonů. MUDr. Vilma Marešová. Kde nejčastěji chybujeme při předepisování antibiotik ? Prakt. lékáren. 2009; 5(4): 195–196

29 Nejčastěji předepisovaná ATB v pediatrii
Peniciliny: PEN-V, OXA, AMO, AMO+inhibitor Cefalosporíny 1. a 2. generace Makrolidy: základní: ERY a SPI prodloužený účinek: ROX, CLA Azalidy: AZI Linkosamidy: KLI Tetracyklíny: DOX (nad 8 let) Sulfonamidy Nitrofurantoin MUDr. Vilma Marešová. Použití natibiotik v primární pediatrické péči. Pediatrie pro praxi. 2007; 8(5): 292–298

30 Sporulující probiotické bakterie – sp. Bacillacae
spóry dokáží přežít extrémně vysoké teploty (někdy vydrží až několik hodin varu), radiaci, kyselost prostředí, dezinfekční látky v prostředí a podobně. Tím se bakteriální spory pravděpodobně stávají nejodolnějšími známými buňkami v přírodě. Endospory se za příznivějších okolností opět změní ve vegetativní buňky Nejsou tělu vlastní – izolace z půdy

31 Role půdních sporulujících bakterií
Antibiotika fungují jako komunikační molekuly v přírodě. Zdroj: časopis Science / Julian Davies/ Univerzita Britské Kolumbie

32 Bacillus clausii Bacillaceae Bacillus subtilis Bacillus licheniformis
Bacillus anthrasis Bacillus cereus Bacillus clausii za nepříznivých podmínek vytváří spóry Odolnost vůči kyselému žaludečnímu prostředí Kolonizace střeva, lokální antimikrobiální působení (clausin)

33 Bacillus clausii Klinické studie:
Účinnosti – rezistence vůči širokému spektru antibiotik – rezistence je vázána na chromozomu a je nepřenositelná Bezpečnosti – 40 letá praktická zkušenost s tímto kmenem v pediatrii (od 3 měsíců života) 1.Bozdogan B. Characterization of a new erm-related macrolide resistence gene present in probiotic strains of bacillus clausii. Appl Environ Microbiol 2004;70:280–284. 2. Girlich D. Molecular and biochemical characterization of the chromoseme- encoded class a beta-lactamase bcl-1 from Bacillus clausii. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:4009–4014. 3. Bozdogan B, Galopin S.Chromosomal aadD2 ecodes an aminoglycoside nucleotidyltransferase in Bacillus clausii. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:1343–1346.

34 Racionální probiotická kůra během antibiotické léčby
Základní předpoklad: životaschopnost probiotika v prostředí antibiotika ( níže uvedená ambulantní ATB) Probiotikum: Laktobacily rhamnosus: ERY, kys.oxolinová paracasei: kys. oxolínová acidophillus: CIP, TTC Bifidobakterie Bifidum: nalidixín Lactis: cefalotin, TTC, nalidixín Streptococus thermophilus: cefalotin, nalixín Bacillus clausii: beta-laktamy (PEN, AMO, CEF, OXA), CHLF, makrolidy, TTC

35 Racionální probiotická kůra během antibiotické léčby
Podávání probiotik v časovém rozmezí 2 hodin po antibiotiku – nespolehlivá ochrana. Probiotika chráněná obaly – zvyšují odolnost vůči kyselému prostředí, nikoliv vůči antibiotiku. Nejodolnější forma probiotika je spóra, která vykazuje jako jediná forma probiotika polyresistenci na široké spektrum antibiotik. Žluč (lat. fel, bilis, řec. chole) je žlutá až tmavě zelená hustá tekutina, která se tvoří v játrech, z nichž odtéká do žlučníku, kde se skladuje a zahušťuje. Po jídle se žlučník vyprazdňuje a žluč odtéká do střeva, kde se účastní trávení tuků. Za den se v lidském těle vytvoří až 1 litr žluče. Žluč obsahuje vodu, žlučové barvivo (bilirubin), žlučové kyseliny, cholesterol, fosfolipidy (lecithin), soli aj. Žlučí se též z těla vylučují některé léky. 35

36 Působení ATB na imunitní systém
Literární data ukazují, že ATB modulují IS, a to konkrétní jeho části: fagocyty (polymorfonukleary, makrofágy a monocyty), cytokiny, IG a buněčnou imunitu. Některé CEF a RIF v terapeutických dávkách inhibují oxidativní metabolismus makrofágů. TTR, CLI, CHLOR, TOBR inhibují sythézu superoxidového aniontu. Po užití určitých antibiotik trvá 1-2 týdny, než dojde k normalizaci buněčné imunity, k celkové rekonvalescenci je potřeba delší období. Minić S. Immunomodulatory actions of antibiotics. Med Pregl Jul-Aug;62(7-8):327-30

37 Stav po ukončení ATB Snížená funkce imunitního systému:
Vlivem sníženého osídlení probiotik ve střevě Vlivem přímého působení ATB na IS Po ukončení ATB léčby je vhodná rekonvalescence podpořená: Imunostimulanciem (beta glukany…) Probiotiky (doplňky stravy či funkční potraviny pro děti s obsahem živých probiotik)

38 Synbiotika studie CUPDAY (n = 497; 41 745 dítě/den)
konzumace nápoje CUPDAY (Bif. lactis + prebiotika (raftilóza, akáciová guma)) děti ve věku 1–3 roky RR pro průjem (> 4 stolice/den) oproti kontrole: 0,80 (0,7–0,91) Bins CW, 2007

39 Jogurt ANO či ne? děti starší 1 rok léčené nejméně 1 týden ATB n = 369
průjem definován jako > 3 stolice/den jogurt se živými kulturami vs běžný jogurt vs žádný jogurt po 12 dnů od začátku užívání ATB Conway S, 2007

40 Kefír n = 125; 1–5 let kefír vs. převařený kefír
užívání během ATB kúry 14denní follow-up průjem: 18 vs 21,9 % (n.s.) Merenstein DJ, 2009

41 E. coli (kmen Nissle) 151 dětí ve věku 1–47 měsíců s nespec. průjmem užívalo E. coli (Nissle) či placebo po dobu 3 týdnů odpověď po 7 dnech: 78,7 vs 59,2 % 14 dnech: 93,3 vs 65,8 % (p = 0,0017) 21 dnech: 98,7 vs 71,1 % (p < 0,001) Henker J, 2008

42 Sacch. boulardii (Sb) n = 50; inf. Entamoeba histolytica
metronidazol (sk. A) vs metronidazol + Sb (sk. B) signifikantně delší trvání krvavého průjmu ve sk. A: 72,0 ± 28,5 vs 42,2 ± 17,4 hod (p < 0,001) 5. den: žádné cysty ve sk. B; naopak zjištěny u 6 dětí sk. A (p < 0,05) 1: J Clin Gastroenterol Jul;42 Suppl 2:S53-7. Probiotics for children with diarrhea: an update. Guandalini S. Section of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, University of Chicago, Chicago, IL 60637, USA. This review focuses on the efficacy of probiotics for diarrhea in children in different settings: day-care centers, diarrhea acquired in the hospital, antibiotic-associated diarrhea, and treatment of acute infectious diarrhea. For prevention of diarrhea acquired in day-care centers, 5 randomized and placebo-controlled trials have been published. Probiotics tested were Lactobacillus GG, Bifidobacterium lactis (alone or in combination with Streptococcus thermophilus), and Lactobacillus reuteri. The evidence of their efficacy in these settings is only modest: statistically significant for some strains only and in any case of minimal to mild clinical importance. Few trials have examined the potential role of probiotics in preventing the spread of diarrhea in hospitalized children, an event most commonly due to either rotavirus or Clostridium difficile, and they have yielded conflicting results. Overall, these studies provide only weak evidence on the efficacy of probiotics. On the other hand, a large number of trials on the role of probiotics in preventing the onset of antibiotic-associated diarrhea have been published. Most commonly employed probiotics were Lactobacillus GG, Bifidobacterium spp., Streptococcus spp., and the yeast Saccharomyces boulardii. In general, these trials do show clear evidence of efficacy, with the 2 most effective strains being Lactobacillus GG and S. boulardii. Today, we have a large number of published clinical trials on the role of probiotics in treating sporadic infectious diarrhea in children, and many of them are randomized, blinded, and controlled. They consistently show a statistically significant benefit and moderate clinical benefit of a few, well-identified probiotic strains-mostly Lactobacillus GG and S. boulardii, but also L. reuteri-in the treatment of acute watery diarrhea, primarily rotaviral, in infants and young children of developed countries. Such a beneficial effect seems to result in a reduction of diarrhea duration of little more than 1 day, and to be exerted mostly on diarrhea due to rotavirus. The effect is not only strain-dependent, but also dose-dependent, with doses of at least 10 billion/d being necessary. Publication Types: Review PMID: [PubMed - indexed for MEDLINE] Dinleyici EC, 2009

43 Probiotika: kde bychom je nečekali…
Eradikace H. pylori společně s trojkombinací nižší výskyt a intenzita NÚ (zejm. post-ATB průjem) nižší pravděpodobnost clostridiových superinfekcí či střevních kandidóz přímý antagonistický účinek na H. pylori (?) pozitivní úč. popsány s L. rhamnosus a L. acidophilus … Ziemniak W, 2006 Alergická rýma L. casei signifikantně zlepšil klinický stav školáků trpících AR … Giovannini M, 2007 Atopické astma nižší reaktivita DC při užití L. reuteri u potkanů … Forsythe P, 2007

44 Bacillus clausii u RI Podávání B. clausii: 3 měsíce
Kratší průběh RI: 11,7 ± 4,8 dnů oproti placebu 14,37 ± 6,3 (p = 0,037) Počet RI menší v probiotické skupině: 3,2 ± 0,8 oproti placebu 3,9 ± 0,8 Další 3 měsíce sledování: Kratší průběh RI: 6,6 ± 3,1 dnů oproti placebu 10,92 ± 5 (p = 0,049) Méně RI v původní probiotické skupině: 1,95 ± 0,9 dnů oproti placebu 3 ± 1 (p = 0,037) Marseglia GL, 2007

45 Bacillus clausii u RI Pozn.: Bílé sloupce: 3 měsíční léčebná kúra, šedé sloupce: následující 3 měsíce follow-up Marseglia GL, 2007

46 Závěrem… Kligler BJ, 2008

47 MUDr. Jiří Slíva, Ph.D. Ústavy farmakologie 2.& 3. LF UK, Praha
Omega-3 nenasycené MK MUDr. Jiří Slíva, Ph.D. Ústavy farmakologie 2.& 3. LF UK, Praha

48 Nomenklatura syn. n-3 mastné kyseliny
= PUFA s první dvojnou vazbou na 3. uhlíku od metylového konce MK Zástupci: kyselina alfa-linolenová (18:3) – ALA kyselina eicosapentaenová (20:5) – EPA kyselina docosahexaenová (22:6) – DHA kyselina stearidonová (18:4) kyselina (20:4) kyselina eicosatrienová (20:3) kyselina eicosatetraenová docosapentaenová (22:5) kyselina tetracosapentaenová (24:5) kyselina tetracosahexaenová (24:6)

49 PUFA a jejich zdroje ALA – kyselina alfa-linolenová (18:3)
LA – kyselina linolová (18:2) ROSTLINNÉ lněný, řepkový a sojový olej, olej z vlašských ořechů (zejména lněný a řepkový olej, < 5% se přeměňuje na EPA*) dýňová semínka a tmavá listová zelenina DHA – kyselina dokosahexaenová (22:6) EPA – kyselina eikosapentaenová (20:5) ŽIVOČIŠNÉ přeměnou z ALA přímo z potravy – mořské ryby (tuňák, makrela, sleď, platýz, losos)  sladkovodní ryby (úhoř, sumec, pstruh)

50 Syntéza MK Účinnost endogenní syntézy DHA a EPA je zejména v dětském věku malá přeměna ALA na EPA přibližně 5-10 % na DHA pouze 2-5 % přeměna odvisí od kapacity enzymů substrátů poskytovaných ve stravě 1. Wang Ch. et al.: Am J Clin Nutr. 2006; 84: 5– Dotaznikovy průzkum společnosti Merck, spol. s r.o. u rodičů v roce Statisticke vyhodnoceni: Median, s.r.o. 10. Vyživova doporučeni pro dospěle obyvatelstvo Česke republiky Společnosti pro vyživu a Fora zdrave vyživy vypracoval autorsky kolektiv: Jana Dostalova, Marie Kunešova, Pavel Otoupal, Tamara Starcovska, Pickova J. Importance of knowledge on lipid composition of foods to support development towards consumption of higher levels of n-3 fatty acids via freshwater fish. Physiol Res. 2009;58 Suppl 1:S39-45

51 Omega-3 MK: metabolismus
modifikovaná beta-oxidace probíhající nejenom v mitochondriích, ale též peroxisomech navíc potřeba izomerázy (cis => trans) 1 získaný acetyl = 5 ATP První redoxní reakce produkuje FADH2, který v navazujících reakcích poskytne 2 ATP, druhá vytváří NADH+H+ a ten dá prostřednictvím dýchacího řetězce 3 ATP. Na jednu otočku β-oxidace připadá zisk 5 ATP.

52 Omega-3 MK: historie tuk získaný ze zvířat = tepelná izolace (ochrana proti mrazu) Inuité - v 70. letech zjištěn výrazně nižší výskyt ischemické choroby srdeční, astmatu, psoriázy či diabetu ve srovnání s Evropany - poukázání na vysoký obsah tuků v jejich dietě - hlavní složkou stravy byly velryby, tuleni, lososi => později se ukázalo, že je zde vysoký obsah omega-3 MK

53 Omega-3 MK: klinické využití
onemocnění věnčitých tepen vliv PUFA na rozvoj sítnice a CNS choroby CNS (Parkinsonova či Alzheimerova choroba, ADHD) revmatoidní artritida alergické projevy aj.

54 Omega-3 MK: mechanismus účinku
příznivý vliv na rovnováhu ikosanoidů, metabolismus tuků a buněčné membrány n-3 i n-6 (např. 20:4, AA) MK jsou významnou součástí buněčných membrán a slouží jako prekurzory ikosanoidů (prostaglandiny, leukotrieny a tromboxany) ikosanoidy vzniklé z n-3 MK mají antiinflamační, antitrombotický, antiarytmický a vazodilatační účinek ikosanoidy vzniklé z n-6 MK mají spíše účinek proinflamační a protrombotický vzájemná kompetice mezi n-3 a n-6 vede k tvorbě pro náš organismus příznivějších ikosanoidů (mj. tvorba tzv. resolvinů – tj. zánět potlačujících mediátorů) možné ovlivnění interleukinů či TNF-alfa Arnold et al., 2010

55 DHA versus EPA I. srovnání EPA 3,8 g/den versus DHA 3,6 g/den
zjištěno srovnatelné ovlivnění fagocytární aktivity monocytů srovnání vlivu rybího oleje s vysoce čištěnou DHA či placebem na proliferaci lymfocytů u zdravých dobrovolníků rybí olej působil supresivně, nikoliv však DHA či placebo rybí olej vedl k potlačení aktivity NK-buněk => je k supresi zapotřebí EPA? => je k supresi zapotřebí současně DHA a EPA? Halvorsen et al., 1997 Thies et al., 2001 55

56 DHA versus EPA II. DHA 6 g/den vedlo ke snížení aktivity NK bb. a produkce zánětlivých cytokinů (TNF-alfa), IL–1 placebem kontrolovaná dvojitě zaslepená studie (n = 42 zdravých dobrovolníků) – suplementace placebem (olivový olej), EPA (4,7 g/den) či DHA (4,9 g/den) po 4 týdny složení fosfolipidů plazmy se významně změnilo u osob užívajících EPA i DHA DHA vedlo ke snížení aktivity T-lymfocytů (snížená exprese CD69) EPA nulové ovlivnění T-lymfocytů neprokázán signifikantní vliv EPA ani DHA na fagocytární aktivitu monocytů či neutrofilů neprokázáno ovlivnění produkce cytokinů či adhezivních molekul Kelley et al., 1998 & 1999 Kew et al., 2004 56

57 Omega-3 MK v těhotenství a u dětí

58 Omega-3 MK a těhotenství
Teze: PUFA (zejm. DHA, AA) jsou nezbytné pro zdravý vývoj CNS a očního pozadí DHA působí protektivně zvýšením intracelulární konc. fosfatidylserinu fetus PUFA vytváří cca od 3. trimestru (plné suficience nabývá až přibližně po půl roce života) syntéza z kyselin ALA (α-linolenová) a LA (linolová) Salem et al., 2001; Lauritzen et al., 2001; Dangour et al., 2008

59 Omega-3 MK a těhotenství
studie ALSPAC (n = ) konzumace < 340 mg/týden => výrazně vyšší pravděpodobnost, že dítě bude v nejnižším kvartilu verbálního IQ (hodnoceno od 6. měsíce do 8. roku): OR: 1,48 (95% CI: 1,16–1,90; p = 0,004) –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––Pozn.: Obdobné výsledky popisuje též např. Heland et al., 2008 – snadnější učení u 8letých dětí u žen užívajících tresčí olej vs. kukuřičný olej Hibbeln et al., 2007

60 Omega-3 MK a těhotenství
u kojených dětí, jejichž matky jedly týdně více než 2–3x rybu v prvních 6 měsících (n = 392) byla zjištěna výrazně lepší neurovegetativní vývoj – hodnoceno ve 4. roku věku dítěte prostřednictvím MCSA (McCarthy Scales of Children's Abilities) vysoký příjem n-3 během gestace (n = 136) byl následně u dětí ve školním věku provázen kratšími latencemi vizuálních evokovaných potenciálů …Mendez et al., 2009 DHA v pupečníkové krvi …Jacques et al., 2010

61 Omega-3 MK a těhotenství
RCT: n = 145 těhotných žen (alergičky n. manžel alergik n. dítě alergik) denní suplementace 1,6 g EPA a 1,1 g DHA nebo placebo od 25. gestačního týdne do 3–4 měs. po porodu prevalence potravinové alergie nižší u aktivně léčené skupiny: 1/52 (2 %) vs 10/65 (15 %) – p < 0,05) nižší výskyt IgE asociovaného ekzému: 4/52 (8 %) vs 15/63 (24 %) – p < 0,05) DHA v pupečníkové krvi …Furuhjelm et al., 2009

62 Omega-3 MK a těhotenství
Doporučení: (World Association of Perinatal Medicine, Early Nutrition Academy a Child Health Foundation ) fetus a novorozenec by měli přijímat dostatečné množství LC-PUFA s ohledem na optimální duševní vývoj a vývoj zraku užívání LC-PUFA během těhotenství snižuje riziko předčasných porodů těhotné a kojící ženy by měly denně přijímat nejméně 200 mg DHA doporučeno kojení novorozenců i kojenců = optimální přísun PUFA v případě nemožnosti kojení doporučena suplementace DHA (cca do 6 měsíce) – nejsou jasně dána doporučení o optimální DDD When breastfeeding is not possible, we recommend use of an infant formula providing DHA at levels between 0.2 and 0.5 weight percent of total fat, and with the minimum amount of AA equivalent to the contents of DHA. Koletzko et al., 2008

63 Omega-3 MK a ADHD u dětí RCT: 0,5 g EPA vs placebo po dobu 15 týdnů (n = 92 dětí ve věku 7 až 12 let s ADHD) ve skupině EPA výrazné zlepšení CTRS (Conners' Teacher Rating Scale) v podškále pozornost/kognice (p = 0,04) u dětí s opozičním chováním: zlepšení v celkovém skóre o více než 25 % u 48 vs 9 % – ES (effect size): 0,63; p = 0,01 u méně hyperaktivních/imupulzivních dětí: zlepšení o více než 36 % vs 18 % – ES: 0,41; p = n.s. děti lépe reagující na léčbu měly před jejím zahájením výrazně nižší sérovou koncentrace EPA (p = 0,02) a vyšší poměry AA/EPA (p = 0,005) či AA/DHA (p = 0,03) Gustafsson et al., 2010

64 Omega-3 MK a poruchy afektivity

65 Omega-3 MK a poruchy afektivity
meta-analýza 13 studií s nemocnými s poruchou afektivity signifikantní zlepšení u depresivních osob (n = 554): -0,47 (95% CI:-0,92 až -0,02; p = 0,07) bez signifikantní změny u manických osob (n = 126): 0,22 (95% CI: -0,21 až 0,65; p = 0,31) …Kraguljac et al., 2009

66 Omega-3 MK a alergie

67 Omega-3 MK a alergie RCT: n = 145 těhotných žen (alergičky n. manžel alergik n. dítě alergik) denní suplementace 1,6 g EPA a 1,1 g DHA nebo placebo od 25. gestačního týdne do 3–4 měs. po porodu prevalence potravinové alergie nižší u aktivně léčené skupiny: 1/52 (2 %) vs 10/65 (15 %) – p < 0,05) nižší výskyt IgE asociovaného ekzému: 4/52 (8 %) vs 15/63 (24 %) – p < 0,05) DHA v pupečníkové krvi …Furuhjelm et al., 2009 67

68 Omega-3 MK a alergie meta-analýza 6 studií
zjištěné RR při suplementaci (n-3 MK) vs placebo: atopický ekzém: 1,10 (95% CI: 0,78–1,54) asthma bronchiale: 0,81 (95% CI: 0,53–1,25) alergická rhinitis: 0,80 (95% CI: 0,34–1,89) potravinová alergie: 0,51 (95% CI: 0,10–2,55) …Anandan et al., 2009

69 Omega-3 MK a astma předpoklad: vyšší příjem omega-3 PUFA => zlepšení poměru n-3/n-6 u nemocných s AB studie s alergiky na pyly trav (n = 38) + 19 zdravých kontrol rozděleni do kvartilů dle poměru n-3/n-6 v membránách ery (Q25 nejnižší poměr a Q75 vysokoý poměr). Bronchokonstrikce byla vyvolána jednorázovou inhalací travního pylu poměr n-3/n-6 byl signifikantně nižší u astmatiků v nejnižším kvartilu byly zjištěny výrazně vyšší hodnoty vydechovaného NO, vyšší hodnoty FEV1 a nižší množství alergenu potřebného k vyvolání alergické reakce Fig. Ratio of n-3/n-6 PUFA levels in erythrocyte membranes in allergic asthmatics compared to healthy controls. Methods: We examined 38 grass pollen allergic asthmatics and 19 controls. History of dietary PUFA intake was compared with levels of PUFAs in erythrocyte membranes, and stratified according to low (25th quartile; Q25) and high (75th quartile; Q75) ratios of omega-3 (n-3) to omega-6 (n-6) PUFAs as a surrogate for anti-inflammatory (Q75) or proinflammatory (Q25) effects. Bronchial inflammation was simulated with one-step inhalation of grass pollen. Bronchial response (exhaled nitric monoxide, eNO as surrogate for inflammation, decrease of FEV1) was correlated with levels of PUFAs in erythrocyte membranes. Results: Ratios of n-3/n-6 PUFA were significantly lower in asthmatics than in healthy controls. Levels of eNO were significantly higher in Q25 asthmatics than in Q75 asthmatics (p Z 0.040). There was a trend of higher bronchial hyperreactivity in Q25 asthmatics (median PD vs. 0.14; n.s.), induced by specific bronchial challenge with grass pollen (FEV1 decrease 16.7 vs. 23.1%; n.s.). …Kitz et al., 2010 69

70 Omega-3 MK: shrnutí nejvýznamnější zástupci DHA a EPA
paleta indikací (kardiovaskulární onemocnění, hypertriglyceridémie aj.) nezastupitelná role ve vývoji CNS imunomodulační účinky => možný benefit u alergických onemocnění (viz prezentované studie)

71 Farmakoterapie ADHD Psychostimulancia
jedny z nejúčinnějších léků v psychiatrii až 70% respondérů zvýšení dopaminu v potřebných oblastech metylfenidat (Ritalin, Concerta)

72 Farmakoterapie ADHD Stimulanty
ovlivňují kladně jádrové příznaky ADHD (porucha pozornosti, hyperaktivita a impulsivita) snižují impulzivní agresivitu zlepšují sociální interakce zvyšují úspěšnost studia nejasný vliv na náladu, úzkost, vztek, poruchy chování a specifické poruchy učení

73 Farmakoterapie ADHD Stimulanty - nežádoucí účinky nespavost
nechutenství a úbytek hmotnosti bolesti břicha, hlavy plačtivost, dráždivost zhoršení tiků (?)

74 Farmakoterapie ADHD Další léky: atomoxetin (Strattera)
vysoce selektivní silný inhibitor presynaptického transportéru pro noradrenalin, bez přímého ovlivnění transportéru pro vychytávání serotoninu nebo dopaminu afinita k dalším noradrenergním receptorům a k ostatním transportérům či receptorům neurotransmiterů je minimální 1. volba u dětí s komorbidní anxietou či tikovými poruchami

75 Farmakoterapie ADHD Antidepresiva TCA (imipramin, desipramin)
bupropion = „off-label“ užití

76 Farmakoterapie ADHD Alfa-2 adrenergní agonisté Antipsychotika klonidin
guanfacin „off-label“ Antipsychotika

77 Děkuji za pozornost