Tomáš Doležal Ústav farmakologie 3. LF UK

Prezentace na téma: "Tomáš Doležal Ústav farmakologie 3. LF UK"— Transkript prezentace:

1 Tomáš Doležal Ústav farmakologie 3. LF UK
Farmakologie bolesti Tomáš Doležal Ústav farmakologie 3. LF UK

2 osnova spotřeba analgetik neopiodní analgetika opioidní analgetika
léčiva k terapii neuropatické bolesti adjuvancia kombinovaná analgetika

3 Vývoj spotřeby analgetik v DDD/1000 obyvatel/den v období 1989-1999

4 Porovnání spotřeby analgetik a podíl jednotlivých skupin analgetik v roce 1997

5

6

7

8

9 Spotřeba opioidních analgetik (N02A) v ČR v r. 1999

10 Porovnání spotřeby opioidů (a tramadolu) v některých zemích v roce 1997

11

12 BOLEST COX-inhibitory analgetika-antipyretika opioidy NOCICEPTIVNÍ
zánětlivá traumatická ischemická NÁDOROVÁ BOLEST antidepresiva antiepileptika antiarytmika opioidy lokální anestetika kapsaicin NEUROPATICKÁ

13 Bolest - komplexní reakce organismu

14

15

16

17 Transcutaneous electro-nerve stimulation

18 tkáňové poškození

19 tkáňové poškození (periferie)

20 Nejvýznamnější mediátory stimulující periferní nocisenzory
receptor bradykinin B1, B2 prostanoidy EP1-3, IP histamin H1 serotonin 5-HT3 nervový růstový faktor (NGF) TrkA tachykininy NK1, NK2 protony ???

21 Neuromediátory zadních rohů míšních

22 Neurotransmitery v zadních rozích míšních Besson 1999, Yaksh 1999
Primární přenos excitační AMK (glutamát) - NMDA..ketamin , AMPA rec. neuropeptidy (substance P, CGRP, VIP, galanin, …) - NK1 rec Modulace opioidní - , ,  -rec…….opioidy GABAergní - GABAA, GABAB rec….midazolam, baclofen serotoninový - 5-HT1B, 5-HT2, 5-HT3…TCA (amitryptilin) adrenergní - 2-rec…clonidin, dexmedetomidin adenosinový - A1 cholinergní - M1 Postreceptorové mechanismy Ca2+ PKC; COX-2 (PG)…NSA, paracetamol; NOS (NO)

23 role COX v zadních rozích míšních

24

25

26 Bolest - mechanismus účinku NSAID
Inhibice produkce PG v místě tkáňového poškození (COX-2) Inhibice přenosu bolesti na míšní úrovni (COX-1 + COX-2)…intratékální aplikace inhibice NF-B ? Antagonizace NMDA receptorů antibradykininové, antileukotrienové působení (zánětlivá bolest)

27 Centrální mechanismus účinku inhibitorů COX
Malmberg, Yaksh 1992 formalinový test i.t. aplikace NSA (indomethacin, flurbiprofen, ibuprofen, ASA, paracetamol) …..…..inhibice fáze 2

28 Prostaglandiny a bolest
Periferně PGE2…………………….. hyperalgesie anti PGE2-Ab ruší tento úč. na periferii Centrálně postsynaptický mechanismus zvýšené vyplavování NMDA, SP inhibice glycinergní transmise SENZITIZACE: periferní x centrální ….hyperalgesie, alodynie

29

30 COX v míše (DH) COX-1 + COX-2 konstitutivně COX-2 inducibilně
fce COX-2 převažuje iCOX-2 se indukuje za 2-4 h po stimulu účinek COX inhibitorů (neselektivní, COX-2 selekt.) při i.t. aplikaci okamžitě v modelech i.t. NMDA, sP za 30 min po perif. stimulaci (caragenin)

31 Mechanismus účinku NSAID
Kyselina arachidonová NSAID: { Cyklooxygenáza Protizánětlivý účinek Analgetický účinek GIT toxicita Nefrotoxicita X Prostaglandiny Podpora ledvinných a destičkových funkcí Zánětlivá reakce a bolest Ochrana žaludeční sliznice Describes the mechanism of action of the arachidonic pathway as it was previously understood. The therapeutic benefit of NSA results from the inhibition of COX and a reduction in the production of prostaglandins responsible for inflammation and pain. NSA also inhibit the production of prostaglandins necessary for normal renal and platelet function and cytoprotection of the gastrointestinal mucosa. These toxic effects are a consequence of the non-specific action of NSA with inhibition of the production of cytoprotective prostaglandins. Shorrock CJ et al. Am J Med 1988;84 (Suppl):25-34.

32 Cyclooxygenáza při zánětu a bolesti Schematické znázornění
Zánět, bolest COX-2 Prostaglandiny COX-1 Norma Zánět 9

33 Selektivita vůči COX-2 COX-2 / COX-1 poměr IC50 COX-2 : IC50 COX-1
 hodnota indexu =  selektivita k COX-2 zcela vyvážený inhibitor - poměr = 1 více selektivnější ke COX-2 - poměr < 1 příklad: celecoxib IC50 pro COX-2 = 4 x mol/l IC50 pro COX-1 = 1,5 x mol/l je 375 x selektivnější pro COX-2

34 Stanovení selektivity NSAID
biochemická - in vitro (izolovaný, rekombinantní enzym) poměr IC50, vysoká variabilita v závislosti na metodice první krok ve stanovení selektivity farmakologická - ex vivo (plná krev-trombocyty, monocyty) standardní metoda stanovení selektivity - surrogate marker klinické selektivity klinická - (poměr benefit / risk) srovnatelná účinnost s klasickými NSAID, bez ovlivnění produkce PG v GIT incidence PUB - endoskopie na zač. th. a po 3 měsících

35 Klasifikace inhibitorů COX
COX-1 specifické - nízké dávky ASA (? do 100 mg) COX nespecifické - minimální rozdíl v DRC inhibice rekombinantní COX-1 versus COX-2 in vitro, poměr kolem 1 COX-2 preferenční - v nižších dávkách jen COX-2, ale při použití vyšších dávek inhibují také COX-1, x rozdíl v inhibičních koncentracích COX-2 specifické - v celém dávkovém rozmezí neovlivňují aktivitu COX-1, více než 100x rozdíl v inhibičních koncentracích

36 Klasifikace NSAID = inhibitorů COX
COX-2/COX-1 0,3-12 0,4-9,5 0,5-13 2-6,1 0,7-3,6 0,1 0,08-0,09 0,08-0,2 0,007 0,004 COX-1 specifické nízké dávky ASA COX-nespecifické (smíšené) piroxicam naproxen indomethacin ibuprofen COX-2 preferenční ( 6-MNA ) ( etodolac ) meloxicam nimesulid COX-2 specifické celecoxib rofecoxib

37 Existence COX-3 Chandrasekharan, Simmons 2002
klonovány nové varianty COX-3 a pCOX-1 (pes) vznikají sestřihem (splicing) COX-1 genu ? mechanismus účinku paracetamolu a pyrazolonů ?

38 Selektivita neopioidních analgetik k cyklooxygenázám
drug COX-1 COX-2 COX-3 paracetamol >1.000 460 aspirin 10 3,1 dipyrone 350 52 ibuprofen 2,4 5,7 0,24 Tab. IC50 values of selected analgesic-antipyretic drugs and NSAIDs

39 selektivita NSA k COX

40 COX-1 gen COX-2 gen klasická NSA paracetamol COX-2 selektivní
konstitutivní COX-3 konstitutivní COX-2b ? inducibilní COX-2 konstitutivní COX-2 inducibilní klasická NSA paracetamol COX-2 selektivní Zánět (PGE2) GIT (PGE2, PGI2) - slizniční protekce Průtok-ledviny (PGE2, PGI2) Elektrolyty-ledviny (PGE2) Kardiovaskulární systém (PGI2) Trombocyty (TXA2) CNS (PGE2 - bolest, horečka) FYZIOLOGIE PATOFYZIOLOGIE

41 Non-COX mechanismy účinku NSA
paracetamol, pyrazolony, R(-) izomery opioidní……..-receptory ??? NF- B…. indukce COX serotonin ?  uvolnění substance P vztah s jinými systémy (NO, iNOS, kanabinoidy)….souhra

42 COX….NO….endokanabinoidy

43 Kontroverzní otázky fyziologické (konstitutivní) funkce COX-2
ledviny - macula densa, Henleova klička, cévní řečiště COX-2 v cévní stěně - produkce prostacyklinu (v klinických studiích pozorována jen mírná retence natria) cyklická hormonální indukce COX-2 v myometriu proces angiogeneze remodelace kostní hmoty tolerance střevní sliznice vůči potravinovým antigenům COX-2 knock-out: renální poruchy, poruchy reprodukce, kostního metabolismu

44 Kontroverzní otázky - II
Reparace postižení GIT zánětlivé postižení GIT (ulcerosní kolitita, H. pylori) hojení žaludečních vředů (adaptivní cytoprotekce) klinické studie nepotvrdily experimentální obavy COX-1 v místě zánětu COX-2 knock-out neztrácejí schopnost zánětlivé reakce (modulační fce; COX-1 inhibitory nemají protizánětlivé úč.)

45 COX-1 a pooperační bolest (Zhu 2003)
1 cm plantární řez-model pooperační bolesti intratékální aplikace COX inhibitorů ketorolac, SC-560 (COX-1), NS-398 (COX-2) max. COX-1 imunoreaktivita v DH 2. den ketorolac, SC-560… práh bolesti, NS-398…bez účinku

46 (snížení exprese mRNA)
Koncepce COX-1 / COX-2 Kyselina arachidonová Glukokortikoidy (snížení exprese mRNA) (–) COX-1 (Konstitutivní) COX-2 (Indukovatelná) (–) NSAID Žaludek Střevo Ledviny Trombocyty Místo zánětu: Makrofágy Synoviocyty Endotelie On the basis of the early 1990s’ discoveries we now know that there are 2 pathways; COX-1 and COX-2. COX-1 is referred to as constitutive and is responsible for the protection of normal physiologically active prostaglandins that protect the GI tract and maintain normal platelet function. Inflammatory cytokines induce COX-2 which produce prostanoids that mediate inflammation and pain. All currently available NSA inhibit prostanoid produced by COX-1 and COX-2 and are therefore non-specific in their mode of action, controlling pain and inflammation but also causing adverse effects involving the GI tract, platelet and renal function. The goal is therefore to develop compounds that are specific for COX-2 while sparing the COX-1 pathway. Additional Information : COX-1 levels are relatively constant varying only x COX-2 levels can increase by as much as 80x Glucocorticoids inhibit COX-2 via inhibition of mRNA and protein synthesis rather than by direct inhibition of the enzyme COX-2 is found in several synovial cell types in RA (Clifford et al, J Clin Inv: 1994, 93,1095) It is now recognised that COX-2 is also expressed constitutively in certain tissues such as brain (Kaufmann et al, PNAS, 1996, 93, ), kidney (Khan et al, Toxicol Pathol, 1998,26(1),137-42) and the female reproductive tract (Dinchuk JE et al, Nature, 1995,378,406-9). However it appears unlikely that inhibition of COX-2 will provide any unexpected adverse event profile since many of the NSA have been inhibiting this isoform of COX for many years. There is also evidence to suggest that COX-2 hyperexpression may result in pathological states in addition to RA in tissues where COX2 is routinely expressed (e.g., Alzheimers).

47

48

49 NSA vs. koxiby …akutní bolest
účinnost srovnatelná rychlejší nástup účinku ! ? parenterální lékové formy (parecoxib) ? GIT snášenlivost ?-při krátkodobém podání srovnatelná ovlivnění hemokoagulace KV nežádoucí účinky alergické reakce-valde, pare (cele) cena !!!....úhrada 3-4 Kč/DDD vs rofecoxib

50 stereoselektivita (chiralita) NSA ze skupiny derivátů kys. propionové
dexketoprofen dexibuprofen

51 rychlost nástupu účinku ………………….tmax
dexketoprofen trometamol 25 mg oral dexketoprofen trometamol 25 mg i.m.

52 Rychlost nástupu účinku
Lékové formy: efervescentní tablety, cyklodextrin piroxicam Stereoizomery dexketoprofen, dexibuprofen Soli dexketoprofen tromethamol, ibuprofen arginat, ibuprofen lysinat, diclofenac K+ Kombinace + kofein (paracetamol, ibuprofen) + bikarbonát (paracetamol) + guaifenesin

53 dexketoprofen trometamol
účinná látka Tmax diklofenak draselný 20-60 diklofenak sodný ibuprofen 45-180 90 60-120 ketoprofen 60-90 beta-cyklodextrin + piroxicam 30-60 tiaprofenová kyselina nimesulid 70-165 celecoxib rofekoxib 120 tramadol tramadol retard dexketoprofen trometamol 15-45 dexketoprofen trometamol (DEXOKET)…………15-45 min diclofenak draselný (VOLTAREN Rapid)…………20-60 min beta-cyklodextrin piroxicam (FLAMEXIN)…………30-60 min paracetamol bikarbonát (PANADOL Rapide)…… min koxiby, tramadol…………………………………… min srovnání t-max nesteroidních antirevmatik používaných k terapii akutní bolesti

54 NO-uvolňující NSA nitroaspirin, nitroparacetamol, nitroibuprofen…apod
 výskyt gastrotoxicity ? vyšší účinnost..zatím neprokázána

55 preemptivní analgesie a NSA
? renesance s příchodem specifických COX-2 inhibitorů (rofecoxib) ? Moiniche 2002 Reuben 2000

56 multimodální analgesie
NSA + slabé opioidy …fixní komb. (paracetamol + kodein, + tramadol, ibuprofen + oxycodon, …) NSA + silné opiody – „sparing effect“ – pooperační bolest NSA + NMDA antag. (ketamin, memantin) NSA + gabapentin u pooperační bolesti

57 farmakokinetika ideálního analgetika k terapii akutní bolesti
rychlá absorpce a vysoká biologická dostupnost nízký efekt prvního průchodu játry (first pass) rychlý nástup účinku (krátký tmax) dobrá distruibuce do periferních tkání a CNS v případě NSA krátký biologický poločas…nízké riziko kumulace a gastropatie nízký potenciál lékových interakcí…..kombinace

58

59 MQ Quay 2000

60 Hodnoty NNT analgetik v terapii akutní bolesti

61 účinnost neopioidní vs. opioidní analgetika

62

63 koxib srovnávané analgetikum indikace počet pacientů výsledek citace celecoxib 200 ibuprofen 400 extrakce 3. moláru 174 CEL<IBU (Doyle et al., 2002) rofecoxib 50 272 ROF=IBU>CEL (Malmstrom et al., 1999) ibuprofen 600 výron kotníku 445 CEL=IBU (Ekman et al., 2002) paracetamol hydrocodon 10 pooperační ortopedická bolest 418 CEL≥PAR+HYD (Gimbel et al., 2001) rofecoxib 25, 50 naproxen 550 ortopedický výkon 218 ROF50=NAP>ROF25 (Reicin et al., 2001) rofecoxib 25,50 dysmenorhea 127 ROF=NAP (Morrison et al., 1999) paracetamol kodein 60 393 ROF>PAR+KOD (Chang et al., 2001) diclofenac 50 305 ROF>DIC (Chang et al., 2002) parecoxib 20, 40 im ketorolac 60 im 304 PAR=KET (Daniels et al., 2001) valdecoxib 40 203 VAL>ROF (Fricke et al., 2002) valdecoxib 20, 40 ??? VAL=NAP (Daniels et al., 2002) paracetamol oxycodon 10 406 VAL=PAR+OXY (Daniels et al. 2002) etoricoxib 120 indomethacin 150 dnavý záchvat 150 ETO=IND (Schumacher, Jr. et al., 2002)

64 Snášenlivost NSA GIT: srovnání různých NSA - hodnocení
- experimentální (COX-1/COX-2), - klinická RCT (hodnocení PUB, gastroskopie), farmakoepidemiologie (case-control, PMS, PEM, …)

65 Cyclooxygenáza: Zánět a Bolest
COX-2 Zánět, bolest Prostaglandins COX-1 COX-1 COX-1 COX-1 Normal Zánět NSA COX-2 inhibitor *Animal model Smith et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95:13313–13318.

66 Hospitalisations due to complications associated
with NSAID use are a problem in elderly patients

67 In 1938 Douthwaite and Lintott provided the first
endoscopic evidence that aspirin caused gastric mucosal damage. Images show gastric antrum before (left) and after (right) administration of aspirin (reproduced from Douthwaite AH, Lintott JAM. Lancet 1938;ii:1222-5)

68 NNT (terapie NSA > 2 měsíce = 1960 (909-2500)

69 Krvácení a perforace GIT (na 1000 nemocných/rok)
GI komplikace u NSA Krvácení a perforace GIT (na 1000 nemocných/rok) Same data as for prior slide, expressed in graph format. Patient-years exposure stated for each NSA in the reference and also given in slide 12. NB Because this was an observational study there may be confounding by indication, i.e., a doctor may select a given NSA or NSA dose taking into account risk factors or need for a given therapeutic effect. It is therefore the range of complication rates (2-20 per 1000) which is therefore of interest with a median of around 7 per 1000, and the conclusion that all these rates are greater than in a non-NSA taking population [See GI safety slide 28] rather than the absolute rate for any given NSA. MacDonald et al. BMJ. 1997, 315,

70 GIT - snášenlivost

71 Relativní riziko GIT krvácení po NSA
Bez NSA…………………..1 ibuprofen…………………2,1 diclofenac………………..2,7 ketoprofen……………….3,2 naproxen…………………4,3 indomethacin……………5,5 piroxicam………………..9,5 ketorolac………………..24,7 [Rodriguez 1998]

72 Relatvní riziko GIT toxicity oproti ibuprofenu
Ibuprofen…………….1,0 (platí jen pro dávky1200/d) fenoprofen…………...1,6 ASA……………………1,6 diclofenac…………….1,8 naproxen………………2,2 indomethacin…………2,4 piroxicam……………..3,8 ketoprofen…………….4,2 azapropazon………….9,2 [Henry 1996]

73 Mortalita 7 vybraných chorob v r. 1997 - USA
M.M. WOLFE, 1999

74

75 diclofenak + omeprazol vs. celecoxib
Chan, Dec 2002 287 pacientů se zhojeným vředem celecoxib 2 x 200 mg vs. diclofenak 2 x 75 mg XR + omeprazol 1 x 20 mg 6 měsíců

76 diclofenak + omeprazol vs. celecoxib
cena k : průměrná cena neselektivních NSA………………….3-5 Kč/DDD generický omeprazol 10 Kč/DDD celecoxib………….41 Kč/DDD rofecoxib………….52 (102 Ceeox) Kč/DDD

77 Řešení NSA gastropatie
použití paracetamolu nebo paracetamol + kodein, tramadolu COX-2 specifické léky (koxiby-!renální, kardiovaskulární účinky, rychlost nástupu úč., kožní reakce) klasické NSA + IPP (omeprazol) lokální aplikace NSA

78 Prognóza u 90 pacientů s krvácejícím vředem
Vyléčení Zemřelí NSA (85,7%) (14,3%)* bez NSA (97,3%) (2,7%) Celkem (90%) (10%) *p < 0,05 Lukáš a kol. 2000, IV.interní klinika VFN Praha

79 Algoritmus léčby běžných bolestí
muskuloskeletální vertebtogenní hlavy zubů při lehčích úrazech při akutních infekčních onemocněních dysmenorhea

80 I. stupeň…………mírná bolest
bez GI rizik: NSA v analgetické dávce s GI rizikem: PAR mg, TRA II. stupeň……….střední až silná bolest NSA (při KI vynechat) paracetamol ( ) + kodein par + tramadol 75 metamizol rofecoxib 50 III. stupeň……….velmi silná bolest silné opioidy: pethidin, morfin, oxycodon

81 Nejčastější omyly při použití analgetik - I
kodein a tramadol jsou silná analgetika jsou slabší než NSA a paracetamol v analgetické dávce morfin 2 mg iv je dostatečná dávka bolusová dávka by měla být 0,05-0,1 mg/kg krátkodobé použití opioidů vede ke vzniku závislosti Boston pacientů…..jen 4 později závislost parenterální, příp. rektální aplikace NSA je méně gastrotoxická ! především systémový účinek NSA jsou analgeticky účinnější než paracetamol 4000 mg PAR = 1200 mg IBU

82 Nejčastější omyly při použití analgetik - II
analgetický účinek NSA roste s dávkou NSA mají stropový analgetický účinek………….protizánětlivé inhibitory COX-2 jsou analgeticky účinnější než neselektivní COX jsou srovnatelné a mají pomalejší nástup účinku

83 hlavní zásady FT akutní bolesti
individuální rozdílnost v účinnosti a bezpečnosti… anamnéza, brzká kontrola dostatečně silné analgetikum v dostatečné dávce přednost rychlému nástupu účinku pozor na některé mýty … riziko závislosti na opiátech při krátkodobé aplikaci, toxicita kombinací zásadní používání podle potřeby vs. chronické bolesti

84 KOMBINOVANÁ ANALGETIKA

85 Jsou analgetické kombinace racionální ?
ANO, ale jen po důkladném experimentálním a klinickém důkazu. VÝHODY: možnost použít nižší dávky  nižší incidence NÚ synergický účinek ovlivnění bolesti na různých úrovních

86 CPMP: doporučení pro kombinované přípravky (1996)
potenciální výhody zlepšení poměru benefit/risk použití nižších dávek a nižší výskyt NÚ zjednodušení terapie (hyt, astma) srovnatelná farmakokinetika dostatečný popis vzájemné interakce max. 2-3 složky dose-response analýza účinnost a bezpečnost preklinická a klinická

87 klasifikace analg. kombinací
1 + 1 < 2 …subadice 1 + 1 = 2 … adice 1 + 1 > 2 … synergie

88 MINULOST historie analgetických kombinací
léta…různé nebezpečné kombinace: phenacetin, aminophenazon, barbituráty, belladona alkaloids, sympatomimetika, …  nefrotoxicita, hepatotoxicita, riziko závislosti bez důkazu účinnosti a racionality  …diskreditace kombinovaných analgetik

89 MINULOST Jak pejsek a kočička vařili dort

90 spotřeby analgetik v ČR první polovina roku 2000
ALNAGON……..4,3 mil DDD ASA+kofein+kodein+fenobarbital DINYL…………..680 tis. DDD fenacetin+aminofenazon+allobarbital +butobarbital+kofein EUNALGIT………380 tis. DDD aminofenazon+allobarbital pyrazolony (propyfenazon, metamizol) riziko agranulocytózy přeceněno VALETOL…paracetamol + propyfenazon ???

91 Transmission and modulation of pain impulses

92 SOUČASNOST anesteziologie
intratékální / epidurální aplikace (minimalizace systémových NÚ) opioidy (fentanyl, sufentanil, remifentanil + 2-agonisté (clonidin + dexmedetomidin) + BDZ (midazolam) + ketamin …. analgosedace

93 NSA + paracetamol aditivní (doplňkový) účinek
360 mg ASA mg PAR = 720 ASA nebo PAR ? různé mechanismy účinku ? ?  NSA gastropatie … po ASA na dávce nezávislá ! málo klinických důkazů ? ASA urychluje absorpci PAR (Gennaro 1981)

94 ASA + paracetamol klinická studie s 33 pacienty s nádorovou bolestí
Wallenstein 1975

95 NSA, paracetamol + opioidy (kodein, hydrocodon, oxycodon)
? synergní analgetický efekt ? NNT paracetamol 1000 mg……………………………………….5 kodein 60 mg..………………………………………………..18 paracetamol kodein 60……...…………………..2 1. paracetamol 2. ASA 3. NSA (ibuprofen) (propoxyfen, hydromorfon) paracetamol tramadol 37,5 (naproxen) = paracetamol kodein 30

96 PAR 600 mg + kodein 60 mg klinická studie s 80 pacienty s pooperační bolestí Beaver 1980

97 ASA 600 mg + kodein 32 mg klinická studie s 11 pacienty s nádorovou bolestí Houde 1965

98 NSA, paracetamol + kofein
metaanalýza 30 studií s > pacienty pooperační bolest, bolesti hlavy, kofein mg …relat. účinnost kombinací = 1,41 (1,23 - 1,65) (Laska 1984) ASA … mg paracetamol…1000 mg ASA paracetamol 500 mg ibuprofen 400 mg kofein - ? analgetický účinek ?…adenosinové rec. DH kofein inhibuje syntézu PGE2 v mikroglii…(Fiebich 2000) ! farmakokinetický efekt... absorpce kyselých látek

99 Ibuprofen + kofein McQuay 1996: n=218; extrakce 3M
IBU KOF 100 (200) > IBU 200; IBU 400 KOF urychlil nástup účinku IBU !

100 Ibuprofen + kodein, kofein (Po, Zhang 1998; metaanalýza )

101 NSA, paracetamol + guaifenesin
expektorans, myorelaxans, mírné sedativum a anxiolytikum ? mechanismus účinku…glycin, GABA ? ASA, PAR + guaifenesin….analget účinku a  toxicity (Kršiak, Tomašíková 1979, 1980) PAR G 200 = GAUJANAL PAR G Kof 70 = ATARALGIN > 9 mil. DDD / 1. Q 2000 G urychluje absorpci PAR o 50 % (Perlík 1988)

102 BUDOUCNOST ? adrenergní systém…descendentní inhibiční
2-receptory v zadních rozích míšních…. 2A clonidin…..zánětlivá, neuropatická bolest (hyperalgesie, alodynie) presynaptická inhibice uvolňování GLU clonidin + morfin…..synergie ! NÚ……sedace, hypotenze  selektivnější (dexmedetomidin)

103 BUDOUCNOST ? morfin + nimodipin  synergie
klinická studie; n=54; nádorová bolest………………Santillan 1998 morfin + ketorolac  synergie neuropatická bolest u potkanů………………………….Lashbrook 1999 morfin + gabapentin  adice klinická studie, chladový test, dobrovolnící…………Eckhardt 2000 morfin + oxycodon  synergie tail-flick u potkanů…………………………………………..Ross 2000 PAR, DIC, KETO + neostigmin  synergie writhing test……………………………………………………Miranda 2002 fentanyl + dexketoprofen  synergie SMU záznam po mechanické stimulaci, potkani……Gaitan 2002

104 ZÁVĚRY Minulost Současnost Budoucnost
stále přetrvávají obsolentní kombinace Současnost dostatečný klinický průkaz (+ metaanalýzy) není znám mechanismus (kofein, guaifenesin) nízká úroveň inovace Budoucnost dokonalé poznání mechanismů bolesti robustní farmakologický průkaz GABA, adrenergní, NMDA, Ach……………..

105 tzv. ADJUVANCIA

106 klasifikace farmak k terapii neuropatické bolesti
membrány – stabilizující léčiva antiepileptika carbamazepin, fenytoin, valproát antiarytmika lidocain, mexiletin  inhibice v zadních rozích clonazepam, gabapentin antidepresiva amitriptylin, imipramin, fluoxetin GABA-B agonisté…..baclofen

107

108 léky v terapii neuropatické bolesti
léky 1. volby antidepresiva antiepileptika opioidy lokální léčiva (lidokainové náplasti) Rowbotham 2000

109 TCA první léčiva s evidence (RCT) u neuropatické bolesti vs. SSRI:
diabetická neuropatie: imipramin > paroxetin postherpetická neuralgie: AMI > zimelidin !? venlafaxin, nefazodon – kombinované ovlivnění NA + 5-HT + blokáda Na+ kanálů a NMDA rec. ??? + sympatolytické účinky

110 TCA - NÚ anticholinergní NÚ: sucho v ústech, zácpa
kognitivní fce !, sedace, ortostatická hypotenze převodní poruchy – QT interval ! sexuální dysfunkce ! suicidální chování - předávkování

111

112 AED, antiarytmika podobný mechanismus u neuropat. bolesti
blokáda Na+ kanálů (lidocain, mexiletin) procain … zmiňován od 50. let v terapii neuropat. bolesti carbamazepin – nejúčinnější lék u neuralgie trigeminu, účinný u diabetické neuropatie, neúčinný u postherpetické neuralgie a centrální bolesti blokátory Na+ (CBZ, VLP, LTG) vs. non-blokátory Na+ (TPM, GBP)

113

114 Tab. 4. Nové farmakologické cíle pro analgetika (podle Brune 2002)
Molekulární cíl prototypová látka poznámka periferní nervový systém Agonisté periferních opioidních receptorů látky povahy tetrapeptidů zatím nepřesvědčivé výsledky v klinických studiích Blokátory vaniloidních receptorů capsazepin nejsou klinické studie Blokátory tetrodotoxin rezistentních Na+ kanálů periferní i centrální nervový systém Antagonisté receptorů pro prostaglandiny (EP 1-3) Agonisté kanabinoidních receptorů methanandamid slabé analgetické účinky centrální nervový systém Antagonisté nociceptinu Agonisté nocistatinu peptidy zatím nejsou látky vhodné pro podání u člověka Blokátory N-typu Ca2+ kanálů ziconotid nežádoucí účinky (jen intratekální aplikace) Antagonisté 2-receptorů clonidin dexmedetomidin sedace, hypotenze Antagonisté substance P neúspěch v klinických studiích Inhibitory protein kinázy C Blokátory NMDA receptorů Analoga GABA pregabalin zatím nedostatek klinických studií