PATOFYZIOLOGICKÉ RYSY ALERGICKÝCH STAVŮ

Prezentace na téma: "PATOFYZIOLOGICKÉ RYSY ALERGICKÝCH STAVŮ"— Transkript prezentace:

1 PATOFYZIOLOGICKÉ RYSY ALERGICKÝCH STAVŮ
Přednáška z patologické fyziologie

2 Imunopatologické reakce
Krejsek et al., 2004

3 Alergické choroby celosvětově řazeny mezi závažnou skupinu civilizačních nemocí, v posledních letech prudký nárůst incidence „Alergie“ - z řečtiny (allos ergeia) = změněná schopnost reakce (von Pirquet,1906) „anafylaktická reakce“ - už z r př. n. l. (faraon Menes po bodnutím hmyzem) Astma - už v Homérově Iliadě Hipokrates, Galén Rinitis - první lékařský záznam z r. 1533

4 Definice základních pojmů (dle EAACI)
Hypersenzitivita (přecitlivělost) - popisuje objektivní reprodukovatelné příznaky a projevy, které jsou spouštěny kontaktem s definovaným podnětem, na který normální jedinci nereagují Atopie - sklon k tvorbě IgE protilátek jako odpovědi na expozici alergenům (geneticky podmíněná reaktivita vytvářet po expozici alergenu  množství IgE) - alergické příznaky u atopického jedince mohou být označeny jako atopické - pozitivní kožní prick test nebo průkaz protilátek IgE nestačí pro označení atopie Alergie humorálními – je reakce přecitlivělosti (hypersenzitivity) navozená imunologickými mechanizmy buněčnými

5 Alergie Alergie zprostředkovaná protilátkami IgE
- I. typ přecitlivělosti - vyjádřen u osob s atopickou reaktivitou - nejčastější typ alergické reakce Alergie NEzprostředkovaná protilátkami IgE - III. typ přecitlivělosti - anafylaxe vyvolaná imunitními komplexy - sérová nemoc Alergie zprostředkovaná buňkami - IV. typ přecitlivělosti, buněčná složka alergického zánětu - alergická kontaktní dermatitida - non-IgE asociovaná AD

6 Rozmanitost alergických reakcí :
je dána účastí různých efektorových mechanismů z nichž každý navodí vznik zánětlivých změn vlastním způsobem

7 Rozvoj alergického onemocnění
Aby došlo v organismu k rozvoji alergického onemocnění, musí být splněny základní předpoklady, působící ve vzájemné součinnosti: genetická predispozice senzibilizace vůči alergenům působení nespecifických adjuvantních vlivů

8 Riziko vzniku alergie 1923 – R. Coca a Cooke:
atopie- zvláštní schopnost alergiků „reagovat jinak“ + skutečnost , že se tato schopnost dědí Špičák et al. 2004

9 GENETICKÁ PREDISPOZICE
Prasad M, Chest 1997 Bomprezi et al. 2003

10 Genetické dispozice pro atopickou reaktivitu
Krejsek et al. 2004

11 Ober C and Hoffjan S 2006

12 Zevní faktory – příčina zvýšené prevalence v posledních desetiletích?
2 hlavní hypotézy: 1. Nové rizikové faktory – spojené se „západním“ stylem života 2. Chybění protektivních faktorů – tzv. hygienická hypotéza

13 Působení nespecifických adjuvantních vlivů
Nepříznivé působení znečištěného ovzduší - tabákový kouř - exhalace dieselových motorů - oxidy dusíku a síry Nezdravý životní styl včetně bydlení Nevhodná strava Psychické vlivy…

14 ATOPICKÁ REAKTIVITA – důsledek genetické dispozice a působení zevních vlivů
Krejsek et al. 2004

15 Vliv vnějších proměnných faktorů na ontogenetické vyzrávání T-lymfocytů
Krejsek et al. 2004

16 Th1/Th2 balance in utero a po narození
Juust et al. 2002

17 Faktory ovlivňující vyzrávání Th1/Th2 lymfocytů
Krejsek et al. 2004

18 Fáze alergické odpovědi SENZIBILIZACE:
Bousquet et al. 2002

19 ALERGICKÁ REAKCE Krejsek et al. 2004

20 ČASNÁ A POZDNÍ FÁZE ALERGICKÉ REAKCE:
Špičák et al. 2004

21 Centrální úloha T buněk v patofyziologii alergických chorob
Bousquet et al. 2002

22 Th2 paradigma patogeneze atopických nemocí
El Biaze et al. 2003

23 Th1 paradox u atopických nemocí
El Biaze et al. 2003

24 Od atopie k astmatu (hypotéza)
El Biaze et al. 2003

25 Žírné buňky (mastocyty)
Preformované mediátory: - histamin, heparin, chondroitinsulfát, chymáza, tryptáza, faktor chemotaktický pro eozinofily Nově syntetizované mediátory: - leukotrieny, prostaglandiny, PAF Cytokiny: - TNF-alfa (aktivace fagocytů) - TGF-beta (fibrotizace stěny bronchů) - IL-5 (stimulace tvorby eozinofilů) - IL-6 (mj. stimulace tvorby Ig, vč. IgE) Špičák et al. 2004

26 Biologické efekty histaminu
H1 receptory: Bronchokonstrikce, vazodilatace (x vazokonstrikce v plicích)  permeability cévní stěny  sekrece hlenu chemotaktický faktor pro eosinofily a neutrofily H2 receptory:  sekrece HCl H3 receptory: převážně v CNS Špičák et al. 2004

27 Novotvořené mediátory žírných buněk
Prostaglandiny: - PGD2 : zarudnutí, zvýšená permeabilita kapilár, bronchokonstrikce, aktivace eos., chemotaxe Leukotrieny: - LTC4, LTD4, LTE4 (SRS-A):  propustnosti cév, spasmus bronchů - LTB4: chemotaxe granulocytů PAF (faktor aktivující destičky): – významný chemoatraktant

28 Bazofily Dlouho považovány za buňky podobné mastocytům
- jen primárně se nacházející v krvi Liší se dynamikou a spektrem produkovaných mediátorů a cytokinů Základní funkce je však velmi podobná  degranulace a uvolnění prozánětlivých mediátorů Na IgE závislé uvolňování mediátorů z bazofilů je usnadněno cytokiny (zejm. IL-3)

29 Kontrakce hladkých svalů  Eoz a Th2 do dýchacích cest
Eozinofily hlavním faktorem pro diferenciaci je IL-5 chemotaktickými faktory (z T-ly a mastocytů) jsou např.: LTB4, IL-16, eotaxin uvolňují řadu - prozánětl. mediátorů (bazické peptidy, TNF, PG, LT, cytokinů) - reaktivních O2 metabolitů - degradujících enzymů (např. elastáza, kolagenáza…) Eo v dýchacích cestách Uvolnění granul Přímé poškození tkání Kontrakce hladkých svalů Zvýšená permeabilita  Eoz a Th2 do dýchacích cest CHRONICKÝ ZÁNĚT

30 Eozinofilní granulocyty – významný zdroj biologicky aktivních látek
Krejsek et al. 2004

31 Eozinofil – aktivační faktory a produkty
Špičák et al. 2004

32 Epitel dýchacích cest Není pasívní bariérou, uvolňuje řadu mediátorů:
Oxid dusnatý (NO), endotelin, metabolity kys. arachidonové, cytokiny, adhezívní molekuly Oxid dusnatý (NO): vysoce reaktivní látka tvořen z L-argininu syntetázami (3 typy) může potlačovat tvorbu Th1 cytokinů Má potenciálně příznivé i nepříznivé účinky u astmatu

33

34 Úloha epitelových buněk v alergickém zánětu
Krejsek et al. 2004

35 Autonomní nervová regulace tonu bronchiálního svalstva
Špičák et al. 2004

36 Klinické manifestace:
Anafylaxe Bouřlivě se rozvíjející, život ohrožující reakce (bifázická) Alergická x Nealergická IgE non-IgE Etiopatogeneze: - léky, - potraviny, - jed hmyzu - latex, - námahou navozená Terapie: - zajištění vitálních funkcí - lékem 1. volby - ADRENALIN Krejsek et al. 2004

37 Úloha žírných buněk při anafylaxi

38

39 Chronická rýma: Je zánětlivé onemocnění nostní sliznice, jehož hlavními příznaky jsou: - svědění nosní sliznice - kýchání - hypersekrece a obturace nosu - nosní sliznice vybavena pro rozvoj alerg. reakce: v sekretu – bazofily, v epitelu a subepiteliálně histiocyty Zjednodušeně: nos odpovídá bronchiálnímu systému bez hladké svaloviny Často hyperreaktivita dolních DC- bez manifestace AB - kompenzační mechanizmy ??? Až u ½ rinitiků – AB = koncepce  one airway – one disease

40 Klasifikace rýmy: Původní klasifikace rýmy Špičák et al., 2004

41

42 Schematické znázornění vzniku nostních příznaků
alergen + IgE degranulace mastocytů eozinofilní zánět hyperaktivita nostní sliznice nosní příznaky alergeny nespecifické vlivy kýchání svědění hyperreakce obturace

43 Atopický ekzém Synonyma: neurodermatitis (1891), prurigo Besnier (1903), atopická dermatitis (1933), AEDS (atopic eczema dermatitis syndrome) nejčasnější manifestace měsíc, ale může se objevit kdykoliv (charakteristický vývoj klinického obrazu ) asi u 1/2 příznaky vymizí - ale může se později znovu objevit sama nebo v kombinaci s respiračními projevy  dermo-respirační syndrom

44 Lokalizace kožních projevů v závislosti na věku

45 Patogeneze AD Přesušená a citlivá pokožka Imunopatologie
Autonomní nervová dysbalance Poruchy metabolizmu nenasycených MK Psychosomatické faktory Špičák et al., 2004

46 Patogenetické mechanizmy AD
Krejsek et al., 2004

47 Diagnostická kritéria
Nejsou jednoznačné kožní nebo laboratorní parametry Diagnóza je založena na tzv. velkých (atopická RA, chronický/relabující průběh, pruritus, typická morfologie) a malých kritériích (nutná přítomnost 3 hlavních a 3 vedlejších) Z laboratorních nálezů: hladiny IgE, eozinofilie, ECP

48 Astma bronchiale - jedno z nejběžnějších chronických onemocnění (postihujících cca 155 miliónů lidí na světě) - značná heterogenita jak fenotypu tak i patofyziologie - zvyšující se prevalence v posledních desetiletích (kolem 10-20% u dětí a 5% u dospělých)

49 Definice astmatu (GINA 2002)
je chronický zánět dýchacích cest, v jehož etiopatogenezi hraje významnou roli řada buněk (žírné buňky, eozinofily a T-lymfocyty) a jejich působků zánět způsobuje průvodní zvýšení průduškové reaktivity, která vede k opakovaným epizodám pískotů při dýchání, dušnosti, tlaku na hrudníku a kašle, převážně v noci a časně nad ránem tyto stavy jsou obvykle provázeny rozsáhlou, ale proměnlivou bronchiální obstrukcí, která je často reverzibilní, ať již spontánně či po terapii

50 Anatomickým podkladem

51

52 Patologické rysy astmatu
Charakteristickým rysem zánětu dýchacích cest je zvýšení počtu: - aktivovaných eozinofilů - žírných buněk - makrofágů - T lymfocytů Paralelně s chronickým zánětlivým procesem probíhají procesy reparační  strukturální i funkční změny - REMODELACE

53 Patogeneze astmatu

54 Zánět vs. remodelace tkání u astmatiků

55 Koncepce minimálního perzistujícího zánětu
Passalacqua et al. 2002

56 Nové paradigma patogeneze astmatu

57 Vzájemné vztahy zánětu, atopie a bronchiální hyperreaktivity při rozvoji astmatu
Prasad M, Chest 1997

58 IgE-nezprostředkované
Typy astmatu Alergické astma Nealergické astma IgE-zprostředkované astma IgE-nezprostředkované astma

59 Klasifikace tíže astmatu – před léčbou

60 Klasifikace tíže astmatu – při léčbě

61 Potravinová alergie Špičák et al., 2004

62 Prevalence a patogeneza
Prevalence je 2-3% - důležitý věk pacienta (do 3 let : 4-8%) Potravinové alergeny: vejce, mléko, ryby, burské ořechy, pšenice… (krajové diference) – zkřížená reaktivita Patogeneze: selhání tolerance – příčina rozvoje senzibilizace (klíčové období do 1 roku – prvé setkání s Ag potravy) Klinické projevy: Gastrointestinální projevy Orální alergické syndrom – u pacientů přecitlivělých na pyly (patofyziologicy zkřížená alergie) Eozinofilní gastroenteropatie Kožní projevy, Respirační projevy Anafylaxe

63 Alergie na léky a latex Léková alergie Nealergická lék. hypers.
IgE mediovaná non-IgE mediovaná Aktivace komplementu (lok. anestetika, RTG látky) Neimunologicky mediované nežádoucí účinky (aspirinová intolerance- blokáda COX)

64 Epidemiologie Rizikové faktory pro vznik lékové alergie
Časté reakce: ATB, ASA, NSA, lokální anestetika, RTG látky, .. Latex – zdravotníci, spina bifida, opakované operace… (zkřížená reakce s řadou potravin = latex – fruit syndrom)

65 Alergie na jed blanokřídlého hmyzu - taxonomie

66 U nás – včela, vosa Hlavní alergeny: fosfolipáza A2, hyaluronidáza, kyselá fosfatáza, mellitin … Patogeneze reakce na jed: toxická reakce IgE-mediovaná non IgE-mediovaná Th: - lokální ošetření - podání adrenalinu (EPI-PEN) - specifická alergenová imunoterapie

67 Diagnostika alergických onemocnění
Anamnéza – rodinná, osobní, pracovní a sociální Fyzikální vyšetření Alergologické kožní testy (prick-test, intradermální test) Epikutánní testy Laboratorní vyšetření (stanovení celkového IgE, sIgE) Provokační testy (provokační, eliminační)

68 Léčba Cíle: Léky: potlačení akutního stavu prevence dalších atak
redukce (bronchiálního) zánětu a asociované BHR + eliminace alergenů (pokud lze) Léky: Alergenová imunoterapie Bronchodilatancia ( mimetika, anticholinergika, methylxantiny) Imunosupresiva (kortikoidy – inhalační, systémové) Další (antileukotrieny, antihistaminika, apod.)

69 Alergenová imunoterapie
Krejsek et al., 2004

70 Bronchodilatační látky
2 mimetika - selektivní 2 agonisté albuterol (krátce působící) salmeterol, formoterol (dlouhodobě působící)

71 Anticholinergní látky

72 Methylxantiny Inhibuje enzym fosfodiesterázu a tak zvyšuje cAMP
Redukuje intracelulární Ca2+ Působí hyperpolarizaci membrány, což snižuje aktivaci hladké svaloviny Snižuje infiltraci eozinofilů do epitelu Eg. Theophylline (podobně jako kofein)

73 Kortikosteroidy inhibují vcestování zánětlivých buněk do místa alergické reakce blokují syntézu leukotrienů inhibují produkci cytokinů a aktivaci adhezních proteinů Zmenšují down-regulaci 2 receptorů

74 Schéma působení kortikoidů na buněčné úrovni
Krejsek et al., 2004

75 Antileukotrieny - inhibitory 5-lipoxygenázy
- antagonisté cysteinylových LT receptorů SINGULAIR® eg. SINGULAIR® (montelukast sodium): leukotriene D4 receptor antagonist