Neurobiologie úzkosti a deprese

Prezentace na téma: "Neurobiologie úzkosti a deprese"— Transkript prezentace:

1 Neurobiologie úzkosti a deprese
Cyril Höschl Centre of Neuropsychiatric Studies, Psychiatric Centre Prague & Charles University, 3rd Medical Faculty, Prague 3.LFUK

2 DSM-IV-TR kritéria: sociální úzkostná porucha (SAD)
Výrazný, přetrvávající, nadměrný strach ze ztrapnění, vázaný na jednu nebo více společenských situací Generalizovaná SAD Strach ve většině společenských situací Jde o těžší formu SAD Postihuje 2/3 nemocných s SAD Negeneralizovaná SAD Strach v několika společenských situacích Strach v jedné společenské situaci (specifická SAD) Social anxiety disorder (SAD) is defined in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition-Text Revision (DSM-IV-TR), as a marked, persistent, and excessive fear of social or performance situations in which embarrassment may occur. The avoidance, fear, or anxious anticipation of the situation causes significant impairment to the sufferers’ daily routine, occupational or academic functioning, or social life. Typical feared situations include eating, drinking, writing, speaking, or performing in public, initiating conversations, or group interaction. Patients may fear a single situation (specific SAD) or several different situations. However, two thirds of individuals with SAD have generalized SAD, where most performance and social situations are feared. This represents the more severe form of SAD, being associated with more impairment and disability than specific SAD. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition-Text Revision. 2000; Washington, DC: APA. Kessler RC, Stein MB, Berglund P. Social phobia subtypes in the National Comorbidity Survey. Am J Psychiatry 1998; 155: DSM-IV-TR, American Psychiatric Association 2000; Washington DC. Kessler et al. Am J Psychiatry 1998; 155:

3 DSM-IV-TR kritéria: generalizovaná úzkostná porucha (GAD)
GAD je definována obavami, které jsou: nadměrné (6 měsíců) pronikavé (pervazivní) neovladatelné Provázené dalšími příznaky nepokojem podrážděností svalovým napětím únavou poruchami spánku obtížným soustředěním Působí významné narušení sociálního a pracovního fungování The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition-Text Revision (DSM-IV-TR), describes generalized anxiety disorder (GAD) as chronic (prolonged and excessive for 6 months) anxiety and worry about a number of events or activities, the intensity, duration, or frequency of which is out of proportion to the likelihood or impact of the event. At least three additional symptoms (from the list presented in the slide) must also accompany the anxiety and worry. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition-Text Revision. 2000; Washington, DC: APA. DSM-IV-TR, American Psychiatric Association 2000; Washington DC.

4 DSM-IV-TR kritéria: panická porucha (PD)
PD je dána opakovanými a neočekávanými panickými záchvaty (vymezená období intenzivního strachu/ dyskomfortu bez skutečného ohrožení) Následovanými 1 měsíc nejméně jedním z: přetrvávající obavy z opakování záchvatu strach z povahy a důsledků záchvatu: ztráta kontroly srdeční záchvat “zbláznění” Změnami chování s ohledem na záchvaty The essential feature of panic disorder (PD), according to the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition-Text Revision (DSM-IV-TR), is the presence of recurrent, unexpected panic attacks. A panic attack is a discrete period of intense fear or discomfort without a tangible trigger that is abruptly followed by four of 13 somatic or cognitive symptoms (increased heart rate; sweating; shaking; shortness of breath; choking feeling; chest pain; nausea/abdominal distress; dizziness; feelings of personal detachment/unreality; fear of losing control; fear of dying; paresthesias; chills or hot flushes). In PD, at least one of the panic attacks is followed by at least 1 month of persistent concern about having additional attacks, their consequences, or a behavioral change as a result of the attacks. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition-Text Revision. 2000; Washington, DC: APA. DSM-IV-TR, American Psychiatric Association 2000; Washington DC.

5 DSM-IV-TR kritéria: posttraumatická stesová porucha (PTSD)
Traumatický zážitek, událost Přetrvávající znovuprožívání traumatické události Přetrvávající vyhýbání se podnětům spojeným s traumatem Snížená reaktivita na vnější svět či “psychické ochrnutí” Zvýšené nabuzení (potíže se spaním/soustředěním) Příznaky přítomny >1 měsíc Narušení sociálního,pracovního či jiného fungování Dělí se na: akutní – trvání příznaků <3 měsíce chronické – trvání příznaků 3 měsíce S odloženým nástupem – nástup příznaků 6 měsíců po traumatu Posttraumatic stress disorder (PTSD) differs from the other anxiety disorders in that there is a known etiological factor: exposure to an event where the person experienced, witnessed, or was confronted with actual or threatened death or injury to themselves or others, coupled with intense fear, helplessness, or horror. Patients with PTSD will reexperience the event either by distressing recollections or dreams or acting as if the event were recurring (flashbacks). In order to try to cope, patients with PTSD avoid stimuli associated with the event (thoughts, feelings, conversations, activities, or places). In addition, patients are constantly alert, have difficulty sleeping or concentrating, and suffer from irritability or outbursts of anger, hypervigilance, and exaggerated startle response. The duration of these symptoms is greater than 1 month and causes significant impairment to functioning. Finally, there are three subtypes of PTSD: acute, with symptoms lasting less than 3 months; chronic, with symptoms lasting for more than 3 months; and delayed onset, with symptoms developing at least 6 months after the traumatic event. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition-Text Revision. 2000; Washington, DC: APA. Brunello N, Davidson JRT, Deahl M, Kessler RC, Mendlewicz J, et al. Posttraumatic stress disorder: diagnosis and epidemiology, comorbidity and social consequences, biology and treatment. Neuropsychobiology 2001; 42: DSM-IV-TR, American Psychiatric Association 2000; Washington DC. Brunello et al. Neuropsychobiology 2001; 43:

6 Životní a 12-měsíční prevalence deprese a úzkostných poruch
The lifetime and 12-month prevalence rates of mood and anxiety disorders (according to the criteria of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3rd Edition [DSM-III-R]), are presented in this slide. The data are from the National Comorbidity Survey (NCS), an epidemiological survey among the general population (n=8098; aged years) of the United States to assess the prevalence of psychiatric disorders. The results showed that anxiety disorders are more prevalent than previously thought. A total of 48% of respondents reported at least one lifetime psychiatric disorder. Major depression is one of the most prevalent psychiatric disorders, while social anxiety disorder is one of the most prevalent of the anxiety disorders. A common finding among many psychiatric disorders is that there is a greater prevalence among women than men. Kessler RC, McGonagle KA, Zhao S, Nelson CB, Hughes M, et al. Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States. Arch Gen Psychiatry 1994; 51: 8-19. Kessler RC, Sonnega A, Bromet E, Hughes M, Nelson CB. Posttraumatic stress disorder in the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: NA Data o MDD, SAD, GAD a PD jsou z National Comorbidity Survey (NCS), part 1 (n=8,098) Data o PTSD jsou z NCS, part 2 (n=5,877) Kessler et al. Arch Gen Psychiatry 1994; 51: 8-19. Kessler et al. Arch Gen Psychiatry 1995; 52:

7 Obsedantně-kompulzivní porucha (OCD)
Opakující se nežádoucí a úzkostné vtíravé myšlenky (obsese) anebo opakované nutkavé chování (nutkání). Většinou obsese i nutkání. Náhled: vnímáno jako nesmyslné či nadměrné během nemoci. Kompulze obvykle snižují úzkost, ale nejsou příjemné. Příznaky produkují subjektivní tíseň, jsou časově náročné (> 1h/den), nebo v rozporu s činností.

8 Odlišení kompulzí a tiků
Tiky mimovolní, náhlé, rapidní, rekurentní, nerytmické, stereotypní motorické pohyby či vokalizace Vnímány jako neodolatelné, ale mohou být do jisté míry potlačeny Kompulze Repetitivní a zdánlivě účelné chování, které dotyčný vnímá (ale ne vždy) jako úkon v odpověď na obsese

9 OCD: Prevalence & průběh
Celoživotní prevalence = 2-3% Nástup v dětství > 50% Chronické, často zneschopňující Muži:ženy 1:1

10 B-hlavní dráha. Teprve po aktivaci strachu se zařadí vědomá mysl
B-hlavní dráha. Teprve po aktivaci strachu se zařadí vědomá mysl. Část senzorické informace putuje do talamu (“processing hub“) a dál do kůry. Ta je zpracovává a rozhoduje, zda vyžadují alarm. Jestliže ano, spustí amygdalu. A-zkratka, horká linka do amygdaly. Ta zalarmuje ostatní části mozku. Důsledkem je úleková reakce, zpocené ruce, zrychlený puls, vzestup TK, výdej adrenalinu. To vše před uvědoměním si situace Když smysly zachytí hrozbu (ránu, výhrůžný pohled, hrůzný vjem), informace se mozkem šíří dvěma různými cestami (zde A, B) Když smysly zachytí hrozbu (ránu, výhrůžný pohled, hrůzný vjem), informace se mozkem šíří dvěma různými cestami. A-zkratka, horká linka do amygdaly. Ta zalarmuje ostatní části mozku. Důsledkem je úleková reakce, zpocené ruce, zrychlený puls, vzestup TK, výdej adrenalinu. To vše před uvědoměním si situace. B-hlavní dráha. Teprve po aktivaci strachu se zařadí vědomá mysl. Část senzorické informace putuje do talamu-“processing hub“-a dál do kůry. Ta je zpracovává a rozhoduje, zda vyžadují alarm. Jestliže ano, spustí amygdalu.

11 Obrazy a zvuky jsou zpracovány nejprve talamem, který je filtruje a adresuje buď přímo do amygdaly nebo odpovídajícím oblastem kůry. Obrazy a zvuky jsou zpracovány nejprve talamem, který je filtruje a adresuje buď přímo do amygdaly nebo odpovídajícím oblastem kůry. Pachy a dotyky talamus obcházejí a jdou zkratkou přímo do amygdaly. Pachy a bolest tak vyvolávají silnější vzpomínky či pocity než obrazy a zvuky. Talamus je „hubem“ pro obrazy a zvuky. Rozkládá zrakové vjemy podle velikosti, tvaru a barvy, zvukové vjemy podle síly a disonance a posílá je odpovídajícím oblastem kůry. Hipokampus je paměťové centrum uchovávající informace jdoucí ze smyslů spolu s emoční náloží, kterou získávají v amygdale. Bed nucleus striae terminalis na rozdíl od amygdaly, která spouští okamžité záchvaty strachu, zachovává strachovou odezvu a tak působí dlouhodobou stísněnost a neklid typické pro úzkost. Locus coeruleus dostává signály z amygdaly a je zodpovědný za iniciaci mnoha klasických úzkostných projevů (bušení srdce, vzestup TK, rozšíření zornic aj.). Amygdala je emoční jádro mozku. Hraje primární roli při spuštění strachové odpovědi. Infomace procházející amygdalou dostává nálepku emoční významnosti.

12 Pachy a dotyky talamus obcházejí a jdou zkratkou přímo do amygdaly
Pachy a dotyky talamus obcházejí a jdou zkratkou přímo do amygdaly. Pachy a bolest tak vyvolávají silnější vzpomínky či pocity než obrazy a zvuky Obrazy a zvuky jsou zpracovány nejprve talamem, který je filtruje a adresuje buď přímo do amygdaly nebo odpovídajícím oblastem kůry. Pachy a dotyky talamus obcházejí a jdou zkratkou přímo do amygdaly. Pachy a bolest tak vyvolávají silnější vzpomínky či pocity než obrazy a zvuky. Talamus je „hubem“ pro obrazy a zvuky. Rozkládá zrakové vjemy podle velikosti, tvaru a barvy, zvukové vjemy podle síly a disonance a posílá je odpovídajícím oblastem kůry. Hipokampus je paměťové centrum uchovávající informace jdoucí ze smyslů spolu s emoční náloží, kterou získávají v amygdale. Bed nucleus striae terminalis na rozdíl od amygdaly, která spouští okamžité záchvaty strachu, zachovává strachovou odezvu a tak působí dlouhodobou stísněnost a neklid typické pro úzkost. Locus coeruleus dostává signály z amygdaly a je zodpovědný za iniciaci mnoha klasických úzkostných projevů (bušení srdce, vzestup TK, rozšíření zornic aj.). Amygdala je emoční jádro mozku. Hraje primární roli při spuštění strachové odpovědi. Infomace procházející amygdalou dostává nálepku emoční významnosti.

13 Amygdala je emoční jádro mozku
Amygdala je emoční jádro mozku. Hraje primární roli při spuštění strachové odpovědi. Infomace procházející amygdalou dostává nálepku emoční významnosti. Locus coeruleus dostává signály z amygdaly a je zodpovědný za iniciaci mnoha klasických úzkostných projevů (bušení srdce, vzestup TK, rozšíření zornic aj.) Bed nucleus striae terminalis na rozdíl od amygdaly, která spouští okamžité záchvaty strachu, zachovává strachovou odezvu a tak působí dlouhodobou stísněnost a neklid typické pro úzkost. Talamus je „hubem“ pro obrazy a zvuky. Rozkládá zrakové vjemy podle velikosti, tvaru a barvy, zvukové vjemy podle síly a disonance a posílá je odpovídajícím oblastem kůry Hipokampus je paměťové centrum uchovávající informace jdoucí ze smyslů spolu s emoční náloží, kterou získávají v amygdale. Obrazy a zvuky jsou zpracovány nejprve talamem, který je filtruje a adresuje buď přímo do amygdaly nebo odpovídajícím oblastem kůry. Pachy a dotyky talamus obcházejí a jdou zkratkou přímo do amygdaly. Pachy a bolest tak vyvolávají silnější vzpomínky či pocity než obrazy a zvuky. Talamus je „hubem“ pro obrazy a zvuky. Rozkládá zrakové vjemy podle velikosti, tvaru a barvy, zvukové vjemy podle síly a disonance a posílá je odpovídajícím oblastem kůry. Hipokampus je paměťové centrum uchovávající informace jdoucí ze smyslů spolu s emoční náloží, kterou získávají v amygdale. Bed nucleus striae terminalis na rozdíl od amygdaly, která spouští okamžité záchvaty strachu, zachovává strachovou odezvu a tak působí dlouhodobou stísněnost a neklid typické pro úzkost. Locus coeruleus dostává signály z amygdaly a je zodpovědný za iniciaci mnoha klasických úzkostných projevů (bušení srdce, vzestup TK, rozšíření zornic aj.). Amygdala je emoční jádro mozku. Hraje primární roli při spuštění strachové odpovědi. Infomace procházející amygdalou dostává nálepku emoční významnosti.

14 Strach X Úzkost Klinické charakteristiky
Konkrétní stimulus Zaměřený Reálné hrozby teď a tady Fázický Vyšší intenzita Úzkost Bez stimulu Generalizovaná Potenciální hrozby v budoucnosti Tonická Nižší intenzita There is certainly a lot of anxiety going around. Anxiety disorder — which is what health experts call any anxiety that persists to the point that it interferes with one's life — is the most common mental illness in the U.S. In its various forms, ranging from very specific phobias to generalized anxiety disorder, it afflicts 19 million Americans (see "Are You Too Anxious?"). less than 25% of Americans with anxiety disorders receive any kind of treatment. Heritability of GAD is in the range of 30% to 40%.

15 Startle reflex (úleková reakce)
Intenzivní, nečekaný stimulus (většinou zvuk) Mrknutí Latence Amplituda Hlasitý zvuk vyvolá mrknutí. Lze měřit jeho latenci, amplitudu. Typical individual EMG startle response scored with the WAVE function. The stimulus is two tones 0.03 seconds apart, the first tone quieter than the second. Stimulus presentation is shown in the lower red channel.

16 Potenciace úlekové reakce
Podmíněný stimulus Nepodmíněný stimulus = Amplituda ÚR po podmíněném stimulu Potenciace úlekové reakce Potenciovaná úleková reakce = amplituda po podmíněném stimulu – amplituda bez podmíněného stimulu Amplituda ÚR v klidu

17 Potenciace úlekové reakce
Potenciace ÚR podmíněným stimulem - model strachu Potenciace úlekové reakce Potenciace podmíněným stimulem (vrtačka u zubaře) Potenciace kontextem (úzkost v ordinaci) Potenciace úzkostí – klidová ÚR vyšší v tmavé než ve světlé místnosti, v místnosti, kde dříve administrovány šoky, oproti neutrální místnosti. Již samotný kontext vyvolá úzkost. Není potřeba konkrétní stimulus, který aktivuje strach. > Potenciace ÚR kontextem - model úzkosti Tmavá místnost Světlá místnost Místnost, kde předchozí šoky Neutrální místnost

18 Léze centrálního jádra amygdaly
Strach a amygdala Amygdala Úzkostné poruchy jsou dány buď hyperaktivitou amygdaly („plyn“) anebo hypoaktivitou prefrontální kůry („brzda“). Léze centrálního jádra amygdaly Pacientka SM046 (University of Iowa) měla poruchu mozku s defektem amygdaly, který se projevoval zvláštní poruchou psychiky: při shlédnutí série tváří na obrázcích byla schopna popsat výrazy štěstí, smutku či hněvu, nikoli však strachu! Poznala, že jde o silnou emoci, nikoli však o jakou. Nota bene amygdaly nadměrně úzkostných dětí jsou větší než kontrolní. Není potenciace úlekové reakce na explicitní stimuly při zachovalé reakci na kontext. Potenciace kontextem Potenciace stimulem Anxiety disorders are caused by an overactive amygdala (the accelerator) while others are caused by an underactive prefrontal cortex (call it the brake). Owing to an unusual brain disorder, SM046 has a defective amygdala. As a result, her behavior is abnormal in a very particular way. When scientists at the University of Iowa show SM046 pictures of a series of faces, she has no trouble picking out those that are happy, sad or angry. But if the face is displaying fear, she cannot recognize the feeling. She identifies it as a face expressing some intense emotion, but that is all. Amygdalas of overanxious children were much larger than those of controls. Patients with post-traumatic stress disorder had a smaller hippocampus than normal. Signals in the amygdala appear to be more active in those with PTSD than in those without. In addition, signals to the prefrontal cortex of PTSD subjects seem to be weaker than in those without the disorder

19 Úzkost a BNST Potkani po injekci stresových hormonů do BNST jsou mnohem lekavější Léze BNST Není potenciace úlekové reakce kontextem, při zachovalé potenciaci úlekové reakce na explicitní stimuly Potenciace kontextem Potenciace stimulem bed nucleus of the stria terminalis; Rats whose BNST has been injected with stress hormones are much jumpier than those that have got a shot in their amygdala.

20 Strach X Úzkost Neurobiologie
Nucleus centralis amygdaly Úzkost BNST Amygdala

21 Úzkostné poruchy U úzkostných pacientů oproti kontrolám zvýšení kontextuální ÚR, bez rozdílů v ÚR potenciované stimulem Úzkost Strach Šok příjde mezi 40 a 50 s po signálu. Hodiny odpočítávaly čas po signálu. U kontrol téměř žádná potenciace ÚR až do posledních 10 sekund. U pacientů významná potenciace už od začátku. V 10 sekundách, kdy mohl šok přijít u obou srovnatelná potenciace. Podobné výsledky u PTSD. Signál byl obraz na monitoru computeru, úleková reakce je startle reaction. Jinými slovy, měřili amplitudu mrknuti po acoustic startle. Všechny žluté křivky v prezentaci představují amplitudu startle reakce vyvolané nečekaným náhlým zvukem. Grillon C.: Startle reactivity and anxiety disorders: aversive conditioning, context, and neurobiology. Biol Psychiatry Nov 15;52(10): Signál Šok Grillon 2002

22 Úzkostné poruchy vs. fobie
Panická porucha, PTSD, OCD Fobie naopak Potenciace kontextem Potenciace stimulem  Potenciace kontextem Potenciace stimulem  (arachnofobie zvýšená ÚR aktivovaná obrázky pavouků (de Jong 1996))

23 Predikovatelnost a úzkost
Skupina 1 – šok předcházený signálem (predikovatelný) Skupina 2 – šok bez signálu (nepredikovatelný) Zda se vyvine úzkost nebo strach závisí mimo jiné na predikovatelnosti hrozby. Grillon C, Davis M: Fear-potentiated startle conditioning in humans: explicit and contextual cue conditioning following paired versus unpaired training. Psychophysiology Jul;34(4):451-8. Grillon a Davis 1997

24 Predikovatelnost a úzkost
Skupina 1 (predikovatelný šok) Skupina 2 (nepredikovatelný šok) Potenciace stimulem, nikoliv kontextem Potenciace kontextem, nikoliv stimulem Strach Úzkost Úzkostné očekávání dané neschopností predikovat blížící se hrozbu.

25 Seligmanova hypotéza signálu bezpečí
Signálem predikovatelná hrozba Absence signálu = absence nebezpečí Signál = strach ze signálem prediko-vané hrozby Celkově redukce averzivních stavů Signálem nepredikovatelná hrozba Neustálé očekávání hrozby Neví čeho se bát Chronická úzkost Generalizace averzivních stavů Za 2. světové války bylo při bombardování Londýna pravidelně ostřelováno centrum, zatímco periferie jen náhodně. Lidé z předměstských částí na tom byli mnohem hůře a projevovalo se u nich více nemocí, souvisejících se stresem.

26 Strach X Úzkost Evoluční význam
Použití obranných mechanismů Vlastní reakce na skutečnou hrozbu Akce Úzkost Mobilizace obranných mechanismů Umožní rychlejší reakci na skutečnou hrozbu Přípravná fáze

27 Učení a úzkost CS- signál nepárovaný s šokem
CS+ signál párovaný s šokem 40% osob nepoznalo, že předchází šoku 54% osob jednoznačně poznalo, že předchází šoku

28 Učení a úzkost * * * * Amplituda ÚR Grillon a Davis 2002
U těch, kteří se nenaučili, že jeden stimulus předchází šoku, úzkost generalizovala na kontext. Trpěli úzkostí mezi prezentací stimulů i při prezentaci signálu, který nepředcházel šoku. Připomíná úzkostné pacienty z předchozího pokusu, kteří měli zvýšenou kontextuální ÚR při srovnatelné reakci na stimulus. Amplituda ÚR Grillon a Davis 2002

29 Učení a úzkost Učení – zvyšuje prediktabilitu, snižuje nejistotu
První prezentace šoku je nepredikovatelná Vznikne úzkost generalizovaná na celý kontext Po několika opakováních vznikne strach ze stimulu, sníží se kontextuální úzkost Aby se signalizovaná hrozba stala predikova-telnou, musí dojít k asociativnímu učení (uvě-domění si, který signál predikuje nebezpečí)

30 Učení a úzkost Pokud se jedinec nenaučí, který signál predikuje hrozbu
Hrozba je vnímána jako nepředvídatelná Vznikne kontextuální úzkost

31 Zpětné maskování ?  Pod 30 ms nepozná, co předcházelo a hádá. Kolem 100 ms pozná spolehlivě. K maskování se používají rozložené maskované obrázky 30 ms

32 Autonomní reakce na hrozbu probíhá i bez sémantického uvědomění!
Arachnofobie Maskované obrázky pavouků (30 ms) zvýšily kožní vodivost u arachnofobiků. Bez efektu u kontrol (fobie z hadů) Ohman 1994 Freud by řičel blahem. Autonomní reakce na hrozbu probíhá i bez sémantického uvědomění! Ohman 1994

33 Hrozba a nevědomé zpracování
= Habituace = Maskování kytek, pavouků: Maskovaná kytka - beze změn kožní vodivosti Maskovaný pavouk – zvýšení kožní vodivosti Zdravé osoby. Ohman 1993, Esteves 1994, Parra 1997, Podobné u šťastných vs. rozčílených obličejů Autonomní reakce bez sémantického uvědo-mění je pouze na tradičně ohrožující stimuly

34 Strach je defaultní Evoluční připravenost
Tradičně ohrožující stimuly aktivují obranné mechanismy rychleji a efektivněji Zkratka ze senzorického thalamu k amygdale Rychlejší než vědomé multisynaptické zpracování v kůře Evolučně výhodné

35 Strach X Úzkost Kognitivní aspekty
Evolučně předprogramovaný na některé stimuly Probíhá bez sémantického zpracování Úzkost Flexibilní, umožňující tvorbu nových „strachů“ Podíl asociativního učení

36 Úzkostné poruchy Heterogenní skupina Rozdílný Evoluční význam Fenotyp
Neurobiologie Podíl kognitivního zpracování Úzkostné poruchy se liší v …… V jejich léčbě tedy rozhodně nevystačíme paušálně s benzodiazepiny nebo SSRI nebo venlafaxinem . Léčba

37 Úzkostné poruchy neurobiologie
SAD, GAD – kůra? Amygdala, BNST PTSD – hipokampus PD – PAG, NRD OCD – bazální ganglia

38 PET a úzkost PTSD>kontroly
Osoba 1: J.Horáček et al., CNS a PCP

39 18FDG PET panické poruchy vs kontroly
Pašková B, Praško J, Horáček J, Kopeček M, Škrdlantová L, Bělohlávek O., CNS a PCP 2003

40 SPECT u 32letého pacienta s OCD (99mTc-MHPAO)
SPECT u OCD (obraz 99mTc-MHPAO SPECT, transverzální řez mozkem) zřetelně dokumentuje abnormní schéma distribuce r CBF u 32letého pacienta; je zde výrazná hyperfixace indikátoru v oblasti nucleus caudatus vlevo a redukce kumulace indikátoru ve střední frontální kůře levé hemi a parietookcipitální kůře obou hemi. (PCP a 1.LF UK, dr.Kosová a prim.dr.Kupka). PCP a 1.LF UK, J.Kosová a J.Kupka

41 Význam 5HT1A 5HT1A antagonista Facilitace úzkostného Stres chování
V hipokampu se 5HT1a zřejmě podílí na decouplingu stresu od jeho behaviorálních a vegetativních následků. SSRI 5HT1A agonista Graeff et al., 1996

42 Rozpojení traumatických zážitků od behaviorálních následků
5HT1A a deprese Rozpojení traumatických zážitků od behaviorálních následků Redukce post mortem 5HT1A u sebevrahů U deprese  PRL a  STH po 5HT stimulaci Kortikoidy downregulace 5HT1A Sociální izolace  downregulace 5HT1A 5HT1a receptory inhibují LTP, informační procesing, zhoršují učení Graeff et al., 1996

43 Anxiogenní kognitivní schémata Depresogenní kognitivní schémata
Interakce faktorů Functional neuroimaging of genetic variation in serotonergic neurotransmission. Hariri AR, Weinberger DR. Genes Brain Behav Dec;2(6):341-9 Serotonin is a potent modulator of … responses to environmental cues such as danger or threat. Furthermore, genetic variation in 5-HT subsystem genes can impact upon … emotional behavior …, especially anxiety traits. Recently, functional neuroimaging has provided a dramatic illustration of how a promoter polymorphism in the human 5-HT transporter (5-HTT) gene, which has been weakly related to these behaviors, is strongly related to the engagement of neural systems, namely the amygdala, subserving emotional processes. Úzkost Dysforie Caspi, A. et al. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science, 301, , (2003). KBT AD Aktivace stresové osy Anxiogenní kognitivní schémata Depresogenní kognitivní schémata Deplece monoaminů Anxiogeny (laktát aj.) People carrying two short forms of the 5-HTT gene had a 43% chance of becoming clinically depressed after four or more stressful events experienced between the ages of 21 and 26. This compares with 17% of those with two long ones. ROZVOJ DEPRESE

44 Léčebné možnosti u úzkostných poruch
GABA Anxiolytika benzodiazepiny nebenzodiazepinová; Buspiron Antidepresiva SSRI SNRI Antipsychotika Psychoterapie KBT Expoziční terapie HT1 D2 A number of effective treatments are available for anxiety disorders. Approaches to treatment may involve pharmacotherapy or psychotherapy. Anxiolytic agents such as the benzodiazepines have shown efficacy, although a number of factors limit their use in patients: high rates of relapse following discontinuation, concern over therapeutic tolerance and abuse potential, and lack of efficacy in associated depressive symptoms. Buspirone does not have the abuse potential associated with the benzodiazepines, although it has been suggested that it has limited efficacy in the treatment of disorders such as generalized anxiety disorder. Antidepressants have been shown to be effective agents in the treatment of several anxiety disorders and are particularly useful in that they are able to treat the depressive symptoms commonly associated with anxiety disorders. Antidepressants shown to have efficacy in anxiety disorders include the selective serotonin reuptake inhibitors (eg, paroxetine and sertraline) and the serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (eg, venlafaxine). Psychotherapy can take one of several forms and has been shown to have some utility in the treatment of anxiety disorders, although studies have shown mixed results. Studies have shown the efficacy of combined pharmacotherapy and psychotherapy in the treatment of depression, and this approach may be of benefit in the treatment of anxiety disorders, although further studies are needed. Davidson JRT. Pharmacotherapy of posttraumatic stress disorder: treatment options, long-term follow-up, and predictors of outcome. J Clin Psychiatry 2000; 61 (Suppl 5): Gorman JM. Treatment of generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 2002; 63 (Suppl 8): Pollack MH, Marzol PC. Panic: course, complications and treatment of panic disorder. J Psychopharmacol 2000; 14 (Suppl 1): S25-S30. Raj BA, Sheehan DV. Social anxiety disorder. Med Clin North Am 2001; 85: Davidson. J Clin Psychiatry 2000; 61 (Suppl 5): Gorman. J Clin Psychiatry 2002; 63 (Suppl 8): Pollack & Marzol. J Psychopharmacol 2000; 14 (Suppl 1): S25-S30. Raj & Sheehan. Med Clin North Am 2001; 85:

45 Shrnutí Shrnutí

46 Shrnutí Poděkování MUDr. Tomáši Hájkovi, PhD
MUDr. Jiřímu Horáčkovi, PhD MUDr. Jiřině Kosové

47 DEPRESE Příznaky deprese Depresívní nálada
Nápadný pokles zájmu či potěšení v činnostech Významný hmotnostní úbytek nebo přírůstek Insomnie či hypersomnie Psychomotorická agitovanost či inhibice Únava či ztráta energie Pocity zbytečnosti či nepřiměřené viny Snížená schopnost myslet a soustředit se Vracející se myšlenky na smrt nebo suicidální pokusy či tendence Narušení v sociálních, pracovních či jiných důležitých oblastech Příznaky nejsou důsledkem drogy nebo tělesné poruchy (např. hypotyreózy). Příznaky nelze připsat na vrub zármutku Přetrvávají déle než dva měsíce a mohou nabývat i psychotické hloubky

48 Atribuční kognitivní styly
Jsem hlupák Nejsem na matiku Byla to smůla, by zrovna pátek třináctého Matikář si na mne zasedl Matikář je holt moc přísný Cítil jsem se zrovna nemocný Zrovna na mne připadl moc těžký test Neměl jsem čas se na to připravit

49 Atribuční kognitivní styly
Jsem hlupák Nejsem na matiku Byla to smůla, by zrovna pátek třináctého Matikář si na mne zasedl Matikář je holt moc přísný Cítil jsem se zrovna nemocný Zrovna na mne připadl moc těžký test Neměl jsem čas se na to připravit Pesimistický atribuční styl. Příčiny jsou chápány jako vnitřní, globální, stabilní. Riziko deprese velké.

50 Atribuční kognitivní styly
Jsem hlupák Nejsem na matiku Byla to smůla, by zrovna pátek třináctého Matikář si na mne zasedl Matikář je holt moc přísný Cítil jsem se zrovna nemocný Zrovna na mne připadl moc těžký test Neměl jsem čas se na to připravit Optimistický atribuční styl. Příčiny jsou chápány jako vnější, specifické, nestabilní. Riziko deprese malé.

51 Kognitivní cykly: zranitelné
Negativní události Neuroticismus Pozitivní rodinná anamnéza Negativně zkreslené hodnocení Negativní vzpomínky Pokleslá nálada Negativní schemata Klinická deprese

52 Cokoliv dělat dá strašné úsilí
Žádná naděje není Cokoliv dělat dá strašné úsilí Cokoliv dělám, špatně skončí V minulosti jsem udělal tolik chyb Nemám nikoho blízkého

53 Neuroticismus a riziko deprese
Pravděpodobnost rizika nástupu Velké deprese u populačního vzorku (N=7.517) tříděného podle pohlaví, neuroticismu a stresujících životních událostí Muži Ženy Dlouhodobá kontextuální hrozba stresové životní události žádná malá Středně nízká Středně vysoká těžká Riziko nástupu Velké deprese ve 2-měsíčním období Velmi nízký neuroticismus (-2SD) Nízký neuroticismus (-1SD) Průměrný neuroticismus Vysoký neuroticismus (+1SD) Velmi vysoký neuroticismus (+2SD) Kenneth S. Kendler, M.D., Jonathan Kuhn, Ph.D., and Carol A. Prescott, Ph.D. The Interrelationship of Neuroticism, Sex, and Stressful Life Events in the Prediction of Episodes of Major Depression Am J Psychiatry 161: , April 2004 Neuroticism was measured by using the 12-item scale from the shortened Eysenck Personality Questionnaire (21). Three representative items for this scale were 1) "Are you the type of person whose feelings are easily hurt?"; 2) "Are you the type of person who is rather nervous?"; and 3) "Are you the type of person who is a worrier?" In this study, we took the levels of neuroticismreported from wave 1 of both the female-female and the male-male and male-female samples. Our interviews assessed the occurrence, to the nearest month, of 11 "personal" stressful life events(events occurring primarily to the informant): "assault" (assault, rape, or mugging), "divorce/separation" (divorce, marital separation, broken engagement, or breakup of other romantic relationship), "major financial problem," "serious housing problems," "serious illness or injury," "job loss" (laid off from a job or fired), "legal problems" (trouble with police or other legal trouble),"loss of confidant" (separation from other loved one or close friend other than a spouse or partner), "serious marital problems," (involving a marital or marriage-like intimate, cohabiting relationship), "robbed," and "serious difficulties at work." We also assessed four classes of network events, meaning events that occurred primarily to, or in interaction with, an individual in the respondent’s social network. Network was here defined as spouse, child, parent, sibling, other close relative, or "someone else close to you." These event classes consisted of 1) "getting along with"—serious trouble getting along with an individual in the network, 2) "crisis"—a serious personal crisis of someone in the network, 3) "death"—death of an individual in the network, and 4) "illness"—serious illness of someone in the network. Each reported stressful life event in waves 3 and 4 of the female-female sample and wave 2 of the male-male and male-female sample was rated by the interviewer on the level of long-term contextual threat. "Long-term" was defined as persisting at least 10–14 days after the event. Following the practice of Brown, we instructed our interviewers to rate "what most people would be expected to feel about an event in a particular set of circumstances and biography, taking no account either of what the respondent says about his or her reaction or about any psychiatric or physical symptoms that followed it" (22, p. 24). Long-term contextual threat was rated on a 4-point scale: minor, low moderate, high moderate, and severe (22).  Kendler et al, 2004

54 Co může být neurobiologický základ neuroticismu?
Jak rozpoznáváme emoce v tvářích…..

55 Rozpoznávání výrazů tváře
vyděšený málo středně vysoce zlostný zhnusený Morfované výrazy tváře (sestavené Youngem a spol. 1997)

56 Experiment Studenti bez osobní či rodinné anamnézy deprese
Vysoké skóre neuroticismu Nízké skóre neuroticismu Bez rozdílu věku a sociálního prostředí Měření mozkové aktivity pomocí fMRI Laskavostí Guy Goodwina, 2009

57 Větší odpověď pravé amygdaly na vyděšené tváře
FIXACE STRACHU Procento změny BOLD signálu Vysoký N Nízký N Středně: vyděšený šťastný L L R Laskavostí Guy Goodwina, 2009

58 P-g.fusiformis reaguje na vyděšené obličeje
Vyděšený málo středně vysoce Procento změny BOLD signálu Vysoký N Nízký N

59 Depresogenní kognitivní schémata
Domény kauzality a interakce faktorů Dysforie Depresogenní kognitivní schémata Caspi, A. et al. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science, 301, , (2003). AD Aktivace stresové osy Deplece monoaminů Chronobiologie Doplnit závěr Abstrakt: Psychiatrie studuje, diagnostikuje a léčí zejména poruchy nálady (deprese, bipolární porucha, maniodepresivita), úzkostné poruchy (generalizovaná úzkost, sociální úzkostná porucha, posttraumatická stresová porucha, panická porucha a obsedantně-kompulzivní porucha) a specifické fobie (agorafobie, mysofobie, arachnofobie aj.). K tomu přistupuje patognomický význam některých emočních poruch pro určité diagnózy (emoční labilita u organických poruch mozku, emoční inkongruence u schizofrenie) a forenzní význam rozlišení nezvládnutého afektu a patického afektu. Tvorba emocí má své morfologické a funkční koreláty, zejména v amygdale, hipokampu, předním cingulu (Cg25), nc. accumbens a insule. Zhášení aktivity v oblasti Cg25, zjišťované např. poklesem tzv. theta kordance ve frontálních svodech EEG, koreluje s časným ústupem deprese a v klinice může sloužit k predikci terapeutické odpovědi. (Tento emoční korelát byl mj. také použit na výstavě EXPO 2010 v Šanghaji k určování vůní korespondujících s emocí vyvolanou pohledem na kapku – „tunu zlata“). Míra neuroticismu, zjišťovaná dotazníkovými metodami, predikuje riziko rozvoje depresivní poruchy pod vlivem traumatizujících událostí a souvisí také s harmonií cirkadiánních rytmů. Ty jsou rovněž u deprese narušeny (snížení amplitudy diurnálního kolísání kortizolu, tělesné teploty, poruchy spánku aj.). Studium emočních regulací a poruch propojuje psychiatrii s ostatními lékařskými obory, s psychoterapií a s psychologií. KBT ROZVOJ DEPRESE Synch

60

61 ECT Tianeptin uptake rTMS Bupropion DARI VNS DBS
Agomelatin +MT1,2;x5HT2C KBT, IT Trazodon SARI (x5HT2C) IPSRT IPSRT=Interpersonal and Social Rhythm Therapy fototerapie Ketamin (xNMDA) Spánková deprivace

62 Molekulárně-buněčná teorie GENOMICKÉ ÚČINKY ANTIDEPRESIV
ANTIDEPRESIVA =inhibitory zp ětného p říjmu NA a 5HT do zakon čení 5- HT nebo NA AC G R cAMP Ca2+ dependentní kinázy Zvýšená Trofické účinky: činnost, synaptické remodelování PKA JÁDRO CREB BDNF Höschl Podle Dumana et al.,1997

63 Vztah 5-HT1A a 5-HT2A receptorů GENOMICKÉ ÚČINKY ANTIDEPRESIV
ANTIDEPRESIVA =inhibitory zp ětného p říjmu NA a 5HT do zakon čení 5HT2A 5HT1A R AC R G PLC G cAMP Trofické účinky, synaptické rašení, neuroneogeneze PI DAG PKC PKA JÁDRO CREB BDNF Podle Stahla,2004 Höschl

64 Vztah 5-HT1A a 5-HT2A receptorů GENOMICKÉ ÚČINKY ANTIDEPRESIV
ANTIDEPRESIVA =inhibitory zp ětného p říjmu NA a 5HT do zakon čení 5HT2A 5HT1A R AC trazodon, mirtazapin R G PLC G cAMP Trofické účinky, synaptické rašení, neuroneogeneze PI DAG PKC PKA JÁDRO CREB BDNF Podle Stahla,2004 Höschl

65 Vztah 5-HT1A a 5-HT2A receptorů GENOMICKÉ ÚČINKY ANTIDEPRESIV
DA NA DA NA ANTIDEPRESIVA =inhibitory zp ětného p říjmu NA a 5HT do zakon čení 5HT2A 5HT1A R AC trazodon, mirtazapin R G PLC G cAMP Trofické účinky, synaptické rašení, neuroneogeneze PI DAG PKC PKA JÁDRO CREB BDNF Podle Stahla,2004 Höschl

66 Depresogenní kognitivní schémata
Domény kauzality a interakce faktorů Dysforie Depresogenní kognitivní schémata Caspi, A. et al. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science, 301, , (2003). AD Aktivace stresové osy Deplece monoaminů Chronobiologie Doplnit závěr Abstrakt: Psychiatrie studuje, diagnostikuje a léčí zejména poruchy nálady (deprese, bipolární porucha, maniodepresivita), úzkostné poruchy (generalizovaná úzkost, sociální úzkostná porucha, posttraumatická stresová porucha, panická porucha a obsedantně-kompulzivní porucha) a specifické fobie (agorafobie, mysofobie, arachnofobie aj.). K tomu přistupuje patognomický význam některých emočních poruch pro určité diagnózy (emoční labilita u organických poruch mozku, emoční inkongruence u schizofrenie) a forenzní význam rozlišení nezvládnutého afektu a patického afektu. Tvorba emocí má své morfologické a funkční koreláty, zejména v amygdale, hipokampu, předním cingulu (Cg25), nc. accumbens a insule. Zhášení aktivity v oblasti Cg25, zjišťované např. poklesem tzv. theta kordance ve frontálních svodech EEG, koreluje s časným ústupem deprese a v klinice může sloužit k predikci terapeutické odpovědi. (Tento emoční korelát byl mj. také použit na výstavě EXPO 2010 v Šanghaji k určování vůní korespondujících s emocí vyvolanou pohledem na kapku – „tunu zlata“). Míra neuroticismu, zjišťovaná dotazníkovými metodami, predikuje riziko rozvoje depresivní poruchy pod vlivem traumatizujících událostí a souvisí také s harmonií cirkadiánních rytmů. Ty jsou rovněž u deprese narušeny (snížení amplitudy diurnálního kolísání kortizolu, tělesné teploty, poruchy spánku aj.). Studium emočních regulací a poruch propojuje psychiatrii s ostatními lékařskými obory, s psychoterapií a s psychologií. KBT ROZVOJ DEPRESE Synch

67 Alterace circadiánních rytmů: centrální implikace u Velké deprese
J.Mendlewicz 2009 „Genetický“ circadiánní profil „Sociální“ circadiánní profil synchronizace cirkadiánních rytmů včetně spánku Opatření: Režimovou léčbou Fototerapií farmakologicky NSC Traumatické “Životní události” Psychosociální prostředí Somatická onemocnění Major depressive disorder is considered to stem from a mixture of genetic vulnerability and stress, neurotransmitter dysregulation, and environmental factors. Today, the role of altered and disturbed circadian rhythms in depression is increasingly taken into account when looking for new ways of treating depression. Narušení cirkadiánní rytmicity Deprese Ehlers CL et al. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: ; Stetler C et al. Psychoneuroendocrinology 2004; 29:

68 Diencefalická společná cesta Deprese (melancholie)
Příčiny & rozvoj deprese (modif.Akiskal & McKinney 1975) Biologické risk-faktory Genetická vloha Psychologické risk-faktory Vývoj osobnosti Ztráta rodiče v dětství; naučená bezmocnost; týrané děti; zneužívané děti Reserpin, viry, hypotyreóza, porod, steroidy, etc. Nestabilní mechanismy neuronální plasticity a chronobiologie; enzymatické poruchy Ztráta milovaného objektu Děkuji za pozornost Poruchy neuropřenašečů; receptorové změny; hyperkortikalismus; synaptické změny; neurodegenerace Diencefalická společná cesta Deprese (melancholie)